La reducción fue estadísticamente significativa y, si fuera posible vacunar al cincuenta por ciento de las personas diagnosticadas de VIH en Tanzania, el número de nuevos casos de tuberculosis en el país podría disminuir en unos 3.300 casos anuales, según señaló el investigador principal, el doctor Ford von Reyn.
Sin embargo, siguen en pie cuestiones respecto al grado real de eficacia de la vacuna y de cuál podría ser su disponibilidad sobre el terreno, considerando una perspectiva a largo plazo.
La tuberculosis es una de las infecciones oportunistas más habituales en personas con VIH y puede desarrollarse mucho antes que otras, cuando el sistema inmunitario está relativamente intacto. Las respuestas inmunitarias a las micobacterias (una variedad de las cuales provoca la tuberculosis) empiezan a disminuir a medida que el sistema inmunitario se deteriora como resultado de la infección por VIH o la malnutrición y la vacuna para la tuberculosis tipo BCG (basada en el bacilo de Calmette-Guerin), administrada en la infancia en muchos países, deja de ser eficaz.
El desarrollo de una vacuna contra la tuberculosis que ofrezca protección a las personas con VIH constituye una importante prioridad en la investigación. El único tratamiento que puede evitar la tuberculosis en personas con el virus de la inmunodeficiencia humana es la terapia preventiva con isoniazida, que se administra a las personas que tienen una infección latente por tuberculosis (es decir, una infección que ha sido aislada por el sistema inmunitario y no provoca una enfermedad activa). La terapia preventiva con isoniazida aún no se proporciona de forma generalizada a las personas con VIH en los entornos con pocos recursos, a pesar de que lo recomienda la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El estudio DarDar (denominado así porque consistió en una colaboración entre la Facultad de Medicina de Dartmouth y la Universidad Muhimbili de Dar es Salaam) fue un ensayo de fase III, diseñado para probar la seguridad y la eficacia de una vacuna contra la tuberculosis en una gran población de personas con VIH, con la intención de que, si resultaba ser útil, los resultados pudieran emplearse para la aprobación de la vacuna de cara a su uso generalizado.
El estudio utilizó una micobacteria completamente desactivada denominada Mycobacterium vaccae, cuya seguridad y capacidad inmunogénica había sido probada en distintos estudios con humanos en Europa, Norteamérica y África.
El estudio DarDar inició las inscripciones en 2001 y contó con 2.000 personas con VIH, el 70% de ellas mujeres, con unos recuentos de CD4 de entre 200 y 500 células/mm3. El equipo de investigadores eligió este rango de CD4 porque las respuestas inmunitarias a las micobacterias disminuyen de forma sustancial cuando los recuentos de estos linfocitos están por debajo de ese umbral, lo que aumenta el riesgo de que las personas participantes en el estudio presenten una respuesta inmunitaria escasa o nula a la vacuna y, de este modo, no consigan desarrollar una protección como resultado de la vacunación.
El promedio de recuentos de CD4 de las personas participantes rondó las 400 células/mm3.
El estudio sólo inscribió a aquellas personas que presentaran una cicatriz identificable de la vacuna BCG, que indicaría que fueron inmunizadas contra la tuberculosis durante la infancia. Así, el estudio examinó el efecto potenciador de la vacuna de M. vaccae en las personas que habían recibido previamente la vacuna BCG.
El criterio de medición principal del ensayo fue la incidencia de tuberculosis diseminada, medida mediante un cultivo bacteriano.
Los criterios de medición secundarios del estudio fueron las reducciones de los casos de tuberculosis confirmados por un resultado positivo de cultivo de esputo o sangre (lo que se conoce como tuberculosis definitiva) y las disminuciones de los casos de "tuberculosis probable" (aquellos casos que cumplen dos de los siguientes criterios: dos resultados positivos en las muestras de detección de esputo, una radiografía pectoral acompañada de síntomas o una radiografía pectoral más una respuesta al tratamiento de la tuberculosis).
Los 2.000 participantes fueron distribuidos de forma aleatoria en grupos de igual tamaño para recibir cinco inmunizaciones intradérmicas con la vacuna activa o un placebo a lo largo de un periodo de doce meses. El 85% recibió todas las dosis de la vacuna. Ésta se toleró bien, produciéndose sólo doce interrupciones debido a reacciones en el punto de inyección u otros acontecimientos adversos relacionados con la vacuna. En la mayor parte de los pacientes que experimentaron las reacciones en el punto de inyección, éstas fueron leves.
Tras un periodo promedio de seguimiento de tres años, el equipo de expertos observó 207 casos de tuberculosis activa en el estudio, pero sólo se identificaron 20 casos de tuberculosis diseminada, lo que hizo imposible demostrar que la vacuna tuviera un efecto significativo sobre la incidencia, el criterio de medición principal del estudio.
El doctor Ford von Reyn declaró que la baja incidencia de tuberculosis diseminada probablemente se debiera al gran empeño de los médicos del ensayo por identificar los casos sintomáticos de tuberculosis pulmonar antes de que progresaran a tuberculosis diseminada, y también a que se perdió el seguimiento de los pacientes más enfermos (no se pudo completar el seguimiento del 16% de los participantes).
El ensayo evidenció una reducción significativa en el número de casos de tuberculosis definitiva (p= 0,027). Se produjeron 33 casos entre las personas a las que se administró la vacuna, frente a 52 en el grupo de placebo, lo que indica una eficacia de la vacuna del 37%. El efecto protector de la vacuna fue evidente en el primer año de vacunación, al expresar las tasas de acontecimientos en un gráfico Kaplan-Meier. No se observó ninguna relación con la edad, el sexo, el historial previo de tuberculosis, la terapia preventiva con isoniazida o el estado de la terapia antirretroviral [TARV] (al final del estudio, el 29% de los participantes tomaba TARV).
A pesar de todo, no se apreció una reducción significativa de la "tuberculosis probable" (p= 0,23).
El equipo de investigadores del estudio concluyó que la vacuna ofrecía una protección significativa frente a la tuberculosis "definitiva". Al debatir sobre la reducción del riesgo del 37% observada, el doctor Ford von Reyn declaró: "Cualquier porcentaje superior al 20% es muy favorable teniendo en cuenta que hablamos de una complicación muy habitual del sida."
Para ilustrar aún más el efecto protector, el doctor Von Reyn mostró unos datos en los que se modelaba el efecto potencial de la vacuna sobre la carga de casos de tuberculosis entre las personas con diagnóstico de VIH en Tanzania.
Con el fin de prevenir un caso de tuberculosis definitiva por año, tendrían que realizarse entre 40-66 vacunaciones. La cobertura del cien por cien de la población con VIH podría prevenir 6.600 casos de tuberculosis definitiva, mientras que una protección del cincuenta por cien podría prevenir 3.300 casos. El cincuenta por ciento de cobertura reflejaría la proporción de población con diagnóstico de VIH cuyo recuento de CD4 es superior a 200 células/mm3 (la franja de esta población en la que la vacuna ha demostrado ser eficaz), proclamó el doctor Ford von Reyn. Su previsión es que las personas recibirían la vacuna como parte de un paquete inicial de atención tras el diagnóstico de VIH y después de que hubieran realizado un recuento de células CD4.
Por otra parte, el doctor Von Reyn reconoció el hecho de que una importante limitación de los hallazgos era la falta de datos sobre el efecto de la vacunación en las personas con VIH y con recuentos de CD4 inferiores a 200 células/mm3. Declaró que sería necesario un pequeño ensayo para probar la respuesta inmunitaria a la vacuna en este grupo, pero reconoció que siguen sin saberse las correlaciones de protección frente a la tuberculosis en personas vacunadas, lo que hoy por hoy dificulta el diseño de dicho estudio.
La vacuna de M. vaccae ha estado en desarrollo durante más de 15 años y fue producida originalmente por SR Pharmaceuticals. No está claro su futuro desarrollo, aunque ya hay en marcha conversaciones con la Fundación Aeras por una Vacuna Mundial contra la Tuberculosis, una alianza público-privada que organiza estudios sobre candidatas a vacunas en colaboración con la industria y el ámbito académico. Se espera que, en las próximas semanas, una segunda vacuna para la tuberculosis, desarrollada por Crucell y Aeras, entre en un ensayo de fase IIb en Sudáfrica.
El doctor Von Reyn afirmó que el Ministerio de Salud de Tanzania está interesado en implementar un programa de vacunación, pero se debe identificar a un fabricante capaz de producir un número suficiente de lotes para un programa a gran escala (en Tanzania viven más de un millón de personas ya diagnosticadas de infección por VIH), y la vacuna debe superar antes las trabas para su comercialización. Dado que la eficacia de la vacuna sólo se ha probado en un rango específico de CD4, también habrá preguntas que resolver respecto a cómo puede hacerse disponible en entornos donde no se cuenta con la posibilidad de realizar recuentos de CD4.
Por otra parte, el doctor Von Reyn declaró en una conferencia de prensa que la falta de pruebas para hacer recuentos de CD4 no debería constituir un obstáculo para que las personas con VIH puedan acceder a la vacuna, señalando que ésta sería segura para cualquier nivel de CD4.
El profesor Tony Harries, un asesor de la Unión Internacional contra la Tuberculosis y la Enfermedad Pulmonar y del programa del VIH del Gobierno de Malaui, manifestó que, desde el punto de vista de este país (donde no están disponibles las pruebas de recuentos de CD4), casi tres cuartas partes de las personas diagnosticadas de VIH aún no son elegibles para el tratamiento, puesto que el virus no muestra síntomas. El año pasado, casi 100.000 personas fueron diagnosticadas de VIH como resultado de una campaña gubernamental que incluyó una semana nacional de realización de pruebas del virus.
“Dado que existe un gran impulso en toda África para ‘que sepas tu estado serológico al VIH’, se ha registrado un gran aumento en la realización de pruebas del virus”, declaró el profesor Harries en la conferencia de prensa.
Era importante poder proporcionar algo a estos pacientes para reducir las altas tasas de pérdida de seguimiento entre las personas diagnosticadas de VIH que aún no son elegibles para recibir TARV.
“Estamos pensando en términos de atención previa al tratamiento. ¿Cómo sería ese paquete de atención? Podríamos ofrecer profilaxis con cotrimoxazol y una tanda de cinco vacunaciones a lo largo de un año para prevenir la tuberculosis”, añadió.
Referencia: Von Reyn CF, et al. The DarDar prime-boost TB vaccine trial in HIV infection: final results. 39th World Conference on Lung Health of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Paris, abstract PS-81689-20, 2008 (published in the International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 12 (11): supplement 2, 2008).
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt)
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