Taller Europeo de Resistencia a los Fármacos para el VIH: epidemiología

Epidemiología de la resistencia a fármacos del VIH
 
¿Aumenta con el tiempo la prevalencia de la resistencia del VIH a fármacos, bien como cepas resistentes adquiridas o transmitidas? La respuesta, de forma más bien desconcertante, parece ser que no. En lo que respecta a resistencia adquirida bajo tratamiento, existen sólidos indicios de que el perfil de mutaciones de resistencia sostenido en el tiempo puede ser explicado por la práctica histórica de terapias secuenciales subóptimas. De forma similar, en lo que se refiere la transmisión de resistencia los indicios son menos firmes, pero podría parecer que quizá hemos alcanzado una meseta epidemiológica con niveles de transmisión de virus resistentes estabilizándose en la mayor parte de los países europeos.
 
Resistencia adquirida bajo tratamiento
 
Estudios epidemiológicos que incluyen cohortes de tratamiento de observación confirman que mayores prevalencia de transmisión pueden ser relacionadas con un historial de monoterapias o terapias dobles secuenciales. Dominique Costagliola de INSERM en París (Francia) confirma esto. En una cohorte de 498 pacientes con mucha experiencia en tratamiento y con carga viral detectable (esto es, por encima de 1.000 copias) que contaba con un 12% de pacientes con exposición a enfuvirtida, "el patrón de resistencia observado sigue explicándose fundamentalmente por la iniciación al tratamiento con monoterapia o terapia doble", afirmó en el encuentro.
 
En este grupo de pacientes, fueron detectadas una mediana de 4 mutaciones (rango intercuartil 1-6) relacionadas con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIN), 4 (rango 2 -8) mutaciones relacionadas con los inhibidores de la proteasa (IP) y, sorprendentemente, ninguna (rango 0-1) relacionada con los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN). M46IL, L90M, V82AFLST y I84V fueron las mutaciones clave primarias de resistencia a IP detectadas respectivamente en el 44%, 31%, 27% y 19% de los pacientes. Entre las mutaciones relacionadas con ITIN, la M184V fue la más prevalente (58%), seguida por la T215YF (51%), seguidas por las mutaciones del análogo de la timidina (MAT) M41L (50%), D67N (38%), L210W (33%), K219QE (17%) y K70R (16%). La mutación resistente a ITINN registrada con mayor frecuencia fue la K103N. Este estudio informó de que el 19% de los pacientes poseían virus que no presentaban sensibilidad a fármacos de al menos dos familias antirretrovirales, y en el 88% de los casos el VIH presentaba resistencia a al menos un fármaco antirretroviral, de los cuales el 77% mostraba resistencia al menos un ITIN, el 66% al menos a un IP, el 50% a ITINN y el 7% a T-20. Es preocupante que la mayoría de estas mutaciones primarias confiere resistencia cruzada a otras familias, complicando significativamente los futuros regímenes de rescate.
 
Transmisión del VIH resistente a fármacos
 
La experiencia en Europa de transmisión de cepas asistentes a fármacos aunque aún constituye causa de preocupación, confirma una prevalencia estable en torno al 9% entre las personas recién diagnosticadas. Los programas de vigilancia a gran escala de representación paneuropea apoyados por la Unión Europea, como el SPREAD y su prolífica descendencia, WATCH, CAPTURE y CATCH, han reforzado nuestro conocimiento del impacto de los tratamientos del VIH a través de la combinación de los conjuntos de datos de los sistemas de salud pública nacionales. De un estudio prospectivo de 1.083 personas recién diagnosticadas con VIH de diecisiete países europeos, infectadas a través de una variedad de rutas de transmisión, en el cual los datos de exposición heterosexual y homosexual fueron prácticamente iguales (42% frente al 44% respectivamente), los análisis de este subestudio señalaron algunas tendencias interesantes.
 
El 77% de todas las nuevas infecciones en este estudio se produjo en hombres, el 34% en comunidades inmigrantes y se detectaron 13 subtipos y formas recombinantes circulantes (CRF en sus siglas en inglés): B (66%), A (9%), C (9%), G (4%), CRF02_AG (4%). De éstas, el 9,1% se produjo por un VIH resistente a fármacos. Las prevalencias de las resistencias relacionada con cada familia fueron: 5.4% (ITIN), 3% (IP), y 2.6% (ITINN). Desde una perspectiva de salud pública y de prescripción de fármacos, merecen destacarse tres descubrimientos de estos estudios:

• Sólo el 1% de este grupo estaba infectado por VIH con resistencia a dos clases de fármacos.
• Los pacientes originarios de países con alta prevalencia de VIH tuvieron un riesgo menor de infectarse con cepas resistentes a fármacos
• Se observó que la progresión de la enfermedad fue similar en pacientes infectados por VIH de cepas resistentes a fármacos que en el caso de la transmisión de VIH de tipo salvaje.

En un estudio alemán con personas recién diagnosticadas, se informó de una frecuencia algo superior, el 13%, de transmisión de VIH resistente a fármacos. Los autores explican que el criterio de selección del estudio puede determinar que se registren niveles mayores o menores de transmisión, en particular la inclusión de seroconversores comparada con la de aquellas cuya fecha de infección es desconocida. En un estudio demográfico, la investigación reveló que las personas infectadas por transmisión heterosexual (20%) tenían una representación alta en el grupo de fecha de infección desconocida y esto fue así también en el caso de las personas infectadas por subtipos distintos al B. Ambos grupos se diferenciaron del grupo de seroconversión en que fueron más propensos a declarar su infección antes y poseían una fecha de infección conocida (con mucha probabilidad porque suponía una exposición reciente al VIH). La tasa de transmisión de resistencia entre el grupo de seroconversores fue similar a la tasa de pacientes recién diagnosticados (14% frente al 13%, respectivamente). En este estudio plantea un tema interesante sobre la definición de criterios para medir el tiempo de infección frente a un perfil de transmisión de resistencia. También confirma que existe realmente una diferencia entre las pruebas y el comportamiento declarado entre los grupos de hombres que practican sexo con hombres (HSH) y heterosexuales. Su propia conclusión, no obstante, no apoya la existencia de una diferencia significativa entre estos dos grupos en lo que respecta al impacto de la transmisión de resistencia.
 
Predicción de la transmisión de VIH resistente a fármacos
 
Sally Blower (una matemática bióloga de la Universidad de California -UCLA- Los Ángeles, EE UU) presentó en este encuentro un modelo dinámico para explicar el fenómeno de transmisión y predicción de la evolución viral. La doctora Blower empezó describiendo una técnica de elaboración de modelos que conceptualiza la dinámica de la epidemia. El modelo diseñado para diferenciar entre patógenos sensibles y resistentes a fármacos, define la evolución de la resistencia como algo fundamentalmente dinámico con un impacto potencial a nivel de población. Los cálculos cuentan con 33 ecuaciones en las que se considera a las personas así como variables interactivas como vigorosidad viral, resistencia transmitida, adquirida o "amplificada", que los autores describen como la consecuencia de resistencia a múltiples fármacos (RMF) acumulada como una función de terapias secuenciales. Un aspecto interesante de este modelo es la construcción de posibles trayectorias de evolución basadas en dos diferentes escenarios: si las cepas resistentes a fármacos mantienen la misma vigorosidad que el virus de tipo salvaje (TS) o si las cepas resistentes tienen menos vigorosidad que el TS.
 
Si se asume que las cepas resistentes a fármacos son igual de vigorosas que el virus TS, el modelo sugiere que el escenario TS se mantendrá con mucha probabilidad. Sin embargo, si el virus resistente es menos vigoroso, entonces podría producirse un equilibrio viral, esto es, la posibilidad idéntica de que las cepas TS y resistente a fármacos pudieran coexistir. El modelo también sugiere que las epidemias de VIH deberían contemplarse como "una amplificación en cascada de cepas resistentes a fármacos", lo que significa que la vigorosidad del virus constituye la fuerza motora en la evolución de la población resistente. Lo que es más importante, los resultados de este estudio podrían sugerir que el impacto de las cepas resistentes a fármacos ha sido disminuir la gravedad de la epidemia de VIH. La validez de la presentación de la doctora Blower se ve reforzada por estrategias de modelación similares presentadas por la doctora Blower en el taller del año pasado a partir de las cuales predijo que en el mundo desarrollado la transmisión de las cepas resistentes a fármacos se estabilizaría en torno al 9-10%.
 
En respuesta a la presentación de la doctora Blowers, los delegados señalaron un número de preocupaciones teóricas: por ejemplo, si se fuera a seleccionar una cepa resistente a fármacos, ¿qué cepa viral sería? En segundo lugar, dado que existen indicios de focos de infección con transmisores que con probablemente transmitan el virus repetidamente, ¿cómo podrían abordarse las características de comportamiento en dichos modelos de estudio? La doctora, Blower confirmó que un comportamiento como la no adhesión al tratamiento había sido ya incluida, pero para el análisis de focos de infección, podría ser más apropiado un modelo estocástico en grupos de alto riesgo. Mounir Ait-Khalid, de GlaxoSmithKline (GSK), señaló otras diferencias que podrían tener impacto sobre los resultados de las estrategias de realización de modelos, tales como desigualdades en el tratamiento, la falta de una terapia óptima o un manejo clínico de apoyo inadecuado por ejemplo en países con pocos recursos. En tales circunstancias, apuntó la doctora Blower, las predicciones serían incluso más desastrosas y se podría agravar la epidemia.
 
¿Qué mutaciones tienen más probabilidad de ser transmitidas?
 
El equipo de trabajo de Anne-Mieke Vandamme de Leuven (Bélgica) presentó indicios de transmisión consecutiva de virus resistentes a dos familias de fármacos en dos pacientes no tratados. Mediante secuenciación de población y análisis filogenéticos, los autores informaron de un caso de una persona diagnosticada en 2001 con un virus de subtipo B con mutaciones en la transcriptasa  inversa (TI) 210W, 215Y, PR 20R, 36I, 54V, 71V, 88D y 90M. Posteriormente, en 2005 su pareja fue diagnosticada y su cepa viral presentaba el mismo perfil en la TI con la mutación 210W, pero tal como se informó previamente en otros estudios, con una reversión en la posición 215 a 215S y un perfil similar en la región de la proteasa, pero con la ausencia de mutación en 90M. Las pruebas filogenéticas apoyaron la relación entre (los virus de) estas dos personas y revelaron tres focos característicos dispersos con variantes y pusieron de relieve una mezcla detectada en la posición 90 (ML) en el donante en un momento posterior. La significación de estos descubrimientos es triple. Representa el primer informe de una cadena de transmisión consecutiva de virus resistente a dos familias de fármacos en pacientes sin tratar, en segundo lugar, refuerza la persistencia a largo plazo de la resistencia dual transmitida y finalmente, proporciona indicios de una adquisición y pérdida dinámicas de mutaciones primarias resistentes a IP en ausencia de terapia.
 
Visión general
 
El doctor Luc Perrin, de Ginebra, expuso una interesante visión general de la epidemiología de la resistencia del VIH en Europa en la que confirmó gran parte de lo anteriormente mencionado y puso de relieve algunas advertencias metodológicas adicionales a la hora de compaginar los datos de resistencia dentro de y entre países. Hasta ahora, afirmó, no existen mecanismos estándar para informar de resistencias transmitidas o adquiridas, de modo que las comparaciones directas pueden no ser siempre posibles. Las técnicas mediante las cuales se generan estos datos (principalmente provenientes de cohortes académicas o clínicas) no siempre son coherentes con los criterios de recopilación de datos adecuados para estudios epidemiológicos. Los datos nacionales reunidos para análisis paneuropeos por parte de redes de investigación como SPREAD y CATCH mejorarán esta situación. SPREAD, por ejemplo, reúne datos de forma uniforme para las epidemias nacionales de SIDA y emplea métodos estandarizados para analizar datos.  Al estratificar de forma sistemática la información entre países, estos proyectos ya están proporcionando resultados significativos de análisis de análisis de subgrupos.
 
El doctor Perrin continuó apoyando la premisa de que los niveles de transmisión de resistencia a fármacos están estabilizándose por toda Europa y que la variabilidad observada entre países europeos puede ser pequeña. También confirmó la hipótesis de que las mutaciones únicas pueden perderse con rapidez, pero los virus multirresistentes a fármacos podrían persistir durante mucho más tiempo. Describió el caso de un paciente de su propia clínica, un hombre que practicaba sexo con hombres infectado por un virus multirresistente a fármacos que había evolucionado hasta perder sólo una única mutación, la M184V. En el caso de pacientes con subtipos virales no del tipo B, señaló, la probabilidad de observar una resistencia relacionada con ITIN fue mayor que con IP, quizá aún un reflejo del acceso al tratamiento o el tiempo limitado en el mismo. Finalmente, el doctor Perrin planteó una alerta de salud pública, al señalar que el 30% de las nuevas infecciones siguen siendo transmitidas por personas con infección primaria por VIH, declaración que tiene implicaciones sobre la provisión de fondos para realizar campañas de pruebas y educación de la salud más sólidas.
 
Referencias: Costagliola D et al. Prevalence of resistance to at least one drug in treated HIV infected patients with viral load >1000 copies/ml in 2004: A French nationwide study European HIV Drug Resistance Workshop, Monte Carlo, abstract 6, 2006.
 
Kucherer et al High level of resistant HIV-1 in newly diagnosed patients both with documented seroconversion and with unknown date of infection European HIV Drug Resistance Workshop, Monte Carlo, abstract 10, 2006.
 
Okano et al Understanding the past and predicting the future: the evolution of MDR HIV. European HIV Drug Resistance Workshop, Monte Carlo, abstract 3, 2006.
 
Van Laethem K et al.Consecutive transmission of dual-class resistant HIV-1 with the development of a secondary protease mutation in untreated patients. European HIV Drug Resistance Workshop, Monte Carlo, abstract 9, 2006.
 
Wensing AMJ et al. First representative prospective surveillance data on HIV baseline drug resistance from 17 countries in Europe; the SPREAD-programme. European HIV Drug Resistance Workshop, Monte Carlo, abstract 1, 2006.
 
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).