Mediante el empleo de una prueba altamente sensible para detectar virus resistentes, el grupo de investigadores del estudio demostró que los niveles de VIH resistente a ITINN pueden disminuir rápidamente o mantenerse durante muchos años.
Sin embargo, ninguno de los pacientes del estudio mostró un aclaramiento completo del VIH resistente a ITINN tras el fracaso de un régimen de tratamiento basado en ITINN. Esto confirma que los pacientes cuyo tratamiento basado en ITINN fracasa o toman dosis únicas de nevirapina (Viramune) para prevenir la transmisión del VIH de madre a hijo pueden correr riesgo de fracaso del tratamiento si inician otro basado también en ITINN en el futuro.
La resistencia a los ITINN efavirenz (Sustiva) y nevirapina puede producirse tras el desarrollo de una única mutación en el genoma del virus que expresa la transcriptasa inversa, en particular la mutación K103N. El desarrollo de esta mutación conduce a la aparición de resistencia a ambos fármacos de esta familia.
Los ensayos de resistencia estándar sólo pueden detectar mutaciones de resistencia que supongan en torno al 25% o más de la población de VIH de una muestra de sangre. Sin embargo, es posible que los virus resistentes que suponen menos del 25% de la población de VIH puedan ser seleccionados por la presencia de un ITINN. Esto puede suponer que las variantes resistentes se hagan cada vez más prevalentes hasta que los niveles de VIH reboten.
El grupo de investigadores de Estados Unidos quiso examinar el desarrollo y persistencia de la mutación K103N en pacientes con VIH. Para detectar variantes mutantes cuya prevalencia fuera pequeña, desarrollaron y validaron un ensayo denominado "reacción en cadena de la polimerasa de la transcriptasa inversa en tiempo real", que puede detectar la mutación hasta en una prevalencia del 0,1%.
Los autores emplearon el ensayo para seguir la evolución de K103N en 18 pacientes con VIH. Doce de ellos nunca habían tomado terapia antirretroviral, mientras que seis habían tomado un ITINN, pero sufrieron un fracaso del tratamiento.
Nueve de los pacientes que no habían recibido tratamiento con anterioridad no mostraron indicios de la mutación K103N. Sin embargo, tres pacientes mostraron aumentos pasajeros de la prevalencia del virus por encima del nivel de fondo del 0,029%, pero los autores descubrieron que estos aumentos fueron temporales tras analizar muestras de los pacientes tomadas en diferentes momentos.
"La mayor parte de las muestras presentaba frecuencias de mutaciones estadísticamente indistinguibles del ruido de fondo del ensayo, lo que implica un nivel estable de K103N inferior al 0,03%", escriben los autores.
En el caso de los seis pacientes que habían tomado ITINN, el grupo de investigadores no observó un patrón constante de emergencia y disminución de K103N. El VIH de 5 de los pacientes era predominantemente K103N en el momento del fracaso de ITINN, mientras que el del sexto paciente presentó una prevalencia de K103N en torno al 5%.
Sin embargo, tras la interrupción de la terapia de ITINN, la tasa de disminución de K103N varió ampliamente. Un paciente tuvo virus casi 100% K103N durante casi seis años, otro presentó una rápida disminución del 100% al 3% en seis meses, y el resto de los pacientes presentó tasas de disminución de K103N intermedias.
Las pruebas genotípicas estándares no consiguieron detectar la presencia de virus resistentes en algunos pacientes que presentaban la mutación K103N, determinada su presencia mediante la prueba más sensible.
"Nuestros resultados indican que la resistencia a fármacos adquirida puede… mantenerse durante más de cinco años tras la interrupción de la terapia y puede no ser detectada mediante un genotipado estándar", concluye el grupo de investigadores. "La significación clínica de las variantes persistentes no está definida, pero indicios preliminares sugieren que la presencia de variantes resistentes a fármacos de menor frecuencia que no son detectadas mediante el genotipado estándar puede conducir al fracaso de regímenes de tratamiento posteriores."
Es poco probable que este ensayo sea incluido dentro del tratamiento del VIH debido a su coste. Sin embargo, permitirá a los investigadores estudiar la relación entre las mutaciones presentes en niveles bajos y los riesgos de fracaso del tratamiento del VIH.
"El método aquí descrito permitirá definir la significación clínica de variantes poco frecuentes del VIH-1 resistentes a fármacos en pacientes que no han recibido tratamiento previo y pacientes con experiencia en tratamientos", concluye el grupo de investigadores. "La realización de estudios adicionales de frecuencias y cambios de variantes resistentes a fármacos preexistentes o persistentes mediante el empleo de este método debería proporcionar una mayor comprensión de los mecanismos de evolución de la resistencia a fármacos."
Análisis de resistencia más detallados
El grupo de investigadores también desarrolló más su ensayo, para permitirles distinguir dos formas diferentes de la mutación K103N, denominadas AAC y AAT. Estos dos códigos hacen referencia a los diferentes cambios en la estructura del material genético del virus, pero ambos provocan la misma alteración de la estructura de la proteína de la transcriptasa inversa.
Aunque la mutación AAC es más común que la AAT, dos de los seis pacientes mostraron niveles relativamente altos de AAT durante el tratamiento. En el caso de un paciente, la prevalencia de AAC y AAT fue prácticamente igual durante la terapia con nevirapina, pero AAC se volvió predominante tras realizar un cambio de nevirapina a efavirenz.
El segundo paciente mostró un cambio de AAC a AAT, que se produjo al mismo tiempo que el desarrollo de la mutación M184V, que provoca resistencia a 3TC (lamivudina, Epivir). Tras interrumpir el tratamiento con 3TC, la AAC se convirtió de nuevo en la forma más predominante de la mutación K103N, lo que llevó a los autores a sugerir que puede haber una relación entre la mutación M184V y la versión AAT de la mutación K103N.
El grupo investigadores explica que la prevalencia de la mutación AAC en la mayor parte de los pacientes puede deberse a una mayor tasa de mutación para AAC, la estructura del material genético del virus o una preferencia de la mutación AAC por parte de la estructura productora de proteínas de las células. Sin embargo, se supone que las dos formas de la mutación tienen el mismo impacto sobre la eficacia de los regímenes de tratamiento antirretroviral.
Referencia: Palmer S et al. Selection and persistence of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor-resistant HIV-1 in patients starting and stopping non-nucleoside therapy. AIDS 20: 701-710, 2006.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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