El comportamiento autodeclarado, especialmente respecto al uso de microbicidas y condones (y comportamiento sexual en general), no siempre es fiable, pero si estas tendencias continúan podrían hacer más difícil que estos estudios proporcionen respuestas claras como si los productos funcionan o no. Numerosas presentaciones realizadas en la Conferencia Microbicidas 2006 se centraron en modos de mejorar la aceptación, animar la adhesión a largo plazo y a verificar si los productos se están usando o no en los ensayos en marcha.
Condones engañosos
Los investigadores implicados en los ensayos de eficacia clínica de microbicidas se encuentran en la delicada situación de necesitar animar a los participantes en sus estudios a que empleen tanto el producto que se les ha asignado de forma aleatoria (microbicida o placebo) como a que practiquen sexo más seguro y empleen condones, pero los ensayos tendrían una mayor posibilidad de alcanzar conclusiones más claras sobre la eficacia del microbicida si las personas realmente no emplearan condones.
Según el doctor Elof Johansson de la organización Population Council, que está dirigiendo la Fase III del ensayo del microbicida Carraguar, el uso constante del condón probablemente funciona mejor que el microbicida. “Por motivos éticos tenemos que promover el uso del condón en el ensayo. En mis 35 años de experiencia trabajando en ensayos clínicos, nunca me he encontrado en una situación tan difícil en la que tienes que promover otro tratamiento que funcionará tan bien, y probablemente mejor, que el producto que estás probando. De modo que tenemos que confiar en que no se produzca un acatamiento en lo que respecta al condón y sí respecto al gel.”
No obstante, en algunos estudios se informa justo de lo contrario, una mejor adhesión a los condones que al microbicida.
Por ejemplo, en el ensayo de sulfato de celulosa en Nigeria, las participantes declararon emplear un condón en el 90% de las relaciones sexuales en la semana anterior, pero las mujeres declararon emplear los microbicidas menos frecuentemente, en un 83% de las relaciones sexuales en la semana anterior. Los informes del estudio Savvy de Nigeria son similares (88% empleó condones, 78% empleó gel en las relaciones sexuales en la semana anterior). Unas tasas de uso de condón tan altas, si son ciertas y se mantienen, podrían significar que pocas mujeres de las que participan en el estudio se infecten y que los ensayos quizá sean demasiado pequeños para alcanzar una conclusión clara.
Y para empañar la situación aún más, las mujeres en HPTN 035, que compara Pro 2000 y BufferGel frente a un gel placebo o sin gel, están declarando que emplean el microbicida con menos frecuencia cuando no emplean condones, lo que podría confundir la capacidad del estudio para medir el efecto del microbicida.
Según el encargado del protocolo del estudio, el doctor Salim Karim: “De muchas maneras, pasamos mucho tiempo en nuestro estudio promoviendo un método de prevención altamente eficaz como los condones, y hemos dependido en alguna medida del hecho de que simplemente no se empleará un condón en todas las ocasiones, y de que en estas ocasiones en particular en las que no se emplean condones, habría una alta proporción de mujeres que mantuvieran adhesión al gel. Por eso, de algún modo hemos buscando que sucedieran dos cosas contradictorias, la no adhesión al condón y la adhesión al gel y se puede ver los peligros y problemas que particularmente supone esto”. Véase tabla.
Uso de gel y condón durante el periodo de seguimiento de HPTN 035
Entre las participantes a las que se les asignó el gel, número de las últimas relaciones sexuales vaginales declaradas por 422 participantes
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Con gel |
Sin gel |
Total |
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Con condón |
82% |
18% |
70% |
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Sin condón |
57% |
43% |
30% |
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Total |
74% |
26% |
100% |
“En las últimas relaciones sexuales de las 422 participantes, sólo tenemos un 30% de relaciones en donde no se empleó condón. Si se atiende a la adhesión al gel, se verá que el 74% de las relaciones incluyeron el gel. Sin embargo, uno de los temas importantes es examinar cómo concuerda la adhesión al gel con la adhesión al condón. En mujeres que emplean condones, la adhesión al gel es muy buena (82%), sin embargo, de las mujeres que no emplearon condones, sólo el 57% empleó el gel. De modo que lo que tenemos es una situación en la que incluso cuando no se emplea condón, sigue existiendo un problema de adhesión al gel”, afirmó.
Los problemas de adhesión en el estudio del diafragma MIRA son incluso más complicados debido a que el brazo experimental tiene dos componentes: el diafragma All-Flex con gel Replens (un hidratante vaginal). En general, la adhesión en el estudio es menor de la esperada, pero por si no fuera suficiente a menudo las mujeres no emplean el gel suministrado con el diafragma. Las participantes en el ensayo declararon emplear condones en el último contacto sexual en torno al 70% de las veces (en ambos brazos), mientras que en el brazo de diafragma y gel, sólo en un porcentaje ligeramente superior (76%) de las relaciones sexuales se empleó diafragma, pero el gel fue empleado sólo en el 50% de las últimas relaciones sexuales.
Estudios de aceptabilidad
Una adhesión tan baja podría indicar que existe un problema con la aceptabilidad en este escenario, tanto relativa al diafragma como al gel.
Por lo general, los estudios de aceptabilidad se realizan en las primeras etapas del desarrollo y pruebas clínicas del producto, a fin de comprender las preferencias de las mujeres (y de los hombres) sobre el producto, para ayudar a que sus desarrolladores encuentren formulaciones, mecanismos de aplicación y diseños de envase aceptables. Toda la actual gama de microbicidas ha sido probada extensivamente antes de pasar a una etapa avanzada de los ensayos, y en general, la aceptación del producto ha sido alta. Sin embargo, estos estudios han sido transversales y no han realizado un seguimiento de los cambios en la adhesión con el tiempo.
Incluso así, numerosos estudios de aceptabilidad presentados en la conferencia sugerían que podrían caber mejoras en el diseño de alguno de los productos, especialmente los diafragmas, que no están generalmente disponibles en muchos entornos de recursos limitados ni son familiares para las mujeres que viven en ellos.
En un estudio brasileño, a 244 mujeres y sus parejas masculinas se les pidió que evaluaran tres dispositivos de aplicación: aplicadores plásticos (que se introducen en la vagina para insertar una cantidad fijada de gel microbicida), diafragmas y anillos intravaginales. La mayoría de las quejas se debió a los diafragmas.
Muchas mujeres en el estudio querían quitarse el diafragma inmediatamente después del sexo, pero para ser eficaces, los diafragmas tienen que permanecer en la vagina entre 6 y 24 horas después del sexo, según el modelo. Según otro estudio de Madagascar, las mujeres también querían quitarse el diafragma tras practicar el sexo, de modo que pudieran lavarse ellas mismas. Hay que destacar que este aspecto de la adhesión quizá no ha sido abordado de forma adecuada en muchos de los ensayos en marcha, y que el lavado podría también interferir con la eficacia del gel microbicida. Por ejemplo, en un estudio piloto del estudio MDP301 en Uganda, “algunas mujeres consideraron las instrucciones de uso del gel (que exigían no lavar el interior de la vagina hasta una hora después del sexo) como difíciles de seguir a lo largo de un periodo de tiempo prolongado”.
El diseño del diafragma podría también constituir un problema. “La mayoría de las mujeres y aproximadamente el 60% de los hombres sugirieron cambios en el diafragma, principalmente que debería ser más pequeño, más flexible y tener un reborde más delgado sin muelle”, según Ellen Hardy, de la Universidade Estadual de Campinas en Sao Paulo, Brasil. En otro estudio con parejas que no tenían experiencia previa en el uso de diafragmas en Suráfrica, Tailandia y República Dominicana éstas se quejaron de que el diafragma All-Flex era más difícil de manejar, insertar y menos cómodo que el diafragma SILCS.
Sin embargo, según un póster, en el estudio MIRA, los médicos trabajaron con el paciente para determinar el tamaño de diafragma más cómodo y que mejor encajaba y sólo unas pocas pacientes tuvieron problemas graves a la hora de insertar el diafragma.
Y aun así, el estudio destacó que a pesar de que el gel Replens facilitaba la inserción del diafragma, el lubricante dificultaba su manejo, lo que podría ser un motivo por el que la adhesión al gel fue menor. Otros estudios han destacado también que el “tacto pringoso” es un problema que se declara habitualmente y que está relacionado con el empleo del diafragma y el gel.
El tacto pringoso o la excesiva humedad ha sido citada como una pega de algunos de los geles y podría ser parte del problema de la pobre adhesión en cierto número de estudios.
“No es sorprendente que los geles aumentan la lubricación”, afirmó el conferenciante principal sobre los estudios de aceptabilidad, la profesora Joanne Mantell, una científica de salud pública y social de la Universidad de Columbia (EE UU), “pero las preferencias respecto a la lubricación varían. Algunos estudios demuestran que a las mujeres no les gusta un producto demasiado pringoso o mojado, a pesar de que es difícil de saber qué significado subyace en el hecho de tener desmesurados fluidos vaginales.
De hecho, en el estudio brasileño sobre sistemas de aplicación “sin pretenderlo, obtuvimos alguna información sobre el gel que estábamos empleando, que simplemente apareció, no preguntamos por ella específicamente, afirmó el doctor Hardy. “Decían que les gustarían emplear una cantidad menor cada vez y que este gel debería ser menos fluido para prevenir una excesiva lubricación o pringue.”
Debería señalarse que la mayoría de los diversos microbicidas en estudios avanzados han sido diseñados específicamente para ser menos pringosos. Incluso así, la lubricación no pasa desapercibida, incluso a menudo ni para la pareja masculina. Según un comentario realizado durante una discusión sobre aceptación, una pareja masculina habitual podría apreciar “cuando hay algo diferente ahí abajo”.
Mientras que la lubricación puede ser deseable para la práctica del sexo en la sociedad occidental, en algunas culturas africanas, los hombres prefieren sexo “seco”. Las parejas masculinas pueden interpretar una lubricación excesiva, especialmente antes del encuentro sexual, como una señal de que la mujer es infiel, tiene una infección de transmisión sexual o tiene una pobre higiene vaginal. Diversos estudios destacaron que las parejas masculinas regulares constituyen un problema ocasional para la adhesión en algunos estudios, especialmente si no están informados de la participación o implicación en el estudio desde antes. (LINK)
Pero los problemas de aceptabilidad o adhesión en estos estudios podrían simplemente deberse a la logística, por ejemplo, el tema podría ser el tener acceso y ser capaz de introducir el gel antes de que se produzca el encuentro sexual. Diversos estudios destacaron que el almacenamiento y disponibilidad de los aplicadores de gel y la privacidad necesaria para montar el aplicador y aplicar el gel antes de la actividad sexual pueden ser problemático en entornos de recursos limitados.
La adhesión al producto en ensayos clínicos por lo general es mayor a la que se produce cuando están en el mercado, por lo que es crucial ir al fondo de estos problemas para anticiparse a los problemas que puedan producirse en el consumo y adhesión y que realmente son peores una vez un producto eficaz llega al mercado.
Mensajes de counselling
Uno de los motivos por los que el empleo del producto por lo general es mayor es el gran nivel de apoyo del personal del ensayo y el deseo de complacerlos por parte de las participantes. Pero otra posibilidad es que el personal que realiza counselling en los estudios podría estar transmitiendo mensajes encontrados sobre el empleo de los microbicidas.
A pesar de que existe sólo un limitado número de estudios que analizan el papel de los proveedores (desde médicos a personal que realizan counselling sobre sexo seguro), se ha descubierto que “los proveedores afirman que son renuentes a aconsejar a las personas que empleen un “método medio seguro”, especialmente cuando los condones ofrecen un nivel de protección más alto. El concepto de reducción de daños no ha sido incorporado en el counselling sobre reducción de riesgo sexual en la mayoría de los entornos, especialmente entre los proveedores de planificación familiar, que de forma típica aspiran a promover los métodos contraceptivos más eficaces, afirmó la profesora Mantell.
Las indicaciones preliminares son que esto al menos podría ser parte del problema. Según el doctor Karem, en HPTN 035, “la exploración inicial del equipo sugiere que puede haber algún malentendido en los mensajes de counselling entre el personal del estudio y los participantes. De modo que estamos analizando cómo abordar este reto y refinar los tipos de mensajes que podrían ser empleados para mejorar la adhesión al gel. A lo largo del fin de semana previo a la conferencia, el equipo de protocolo se reunió para desarrollar mensajes de counselling para mejorar la adhesión y escritos para su uso inmediato en todas las sedes”.
De modo similar, en el estudio de diafragma MIRA, se están centrando en el personal del estudio, realizando encuentros personales para intentar reforzar la importancia de emplear el gel. Debaten cómo debería responder el personal a una paciente que declare que bien ella o su pareja no quiere emplear alguno de los productos o ninguno, acentuando la importancia del uso para los resultados del estudio mediante representaciones y actuaciones por el estilo.
Análisis sobre microbicidas
Tal grado de adaptabilidad a lo largo del curso del estudio puede superar los problemas de adhesión que afrontan estos estudios, pero en caso de que no siempre funcione, la realización de análisis “sobre tratamiento” o “sobre adhesión” podría salvaguardar la capacidad de estos estudios para determinar si los microbicidas son eficaces en el subconjunto de mujeres que realmente emplea estos productos.
Pero dado que las auto-declaraciones no siempre son fiables, algunos de los estudios están analizando evidencias más concretas de que los productos están siendo empleados. En el estudio MDP301, están analizando las devoluciones de gel después que un estudio piloto descubriera que, si se pide, las mujeres devolverían prácticamente todos los aplicadores usados y sin usar. Esta práctica también permite al personal de farmacia identificar a las participantes cuyo uso de gel es bajo, que entonces recibirían un counselling intensivo para alcanzar tasas generales de adhesión al gel superiores.
La prueba está en los aplicadores
Sin embargo, en el estudio Carraguard, estaban preocupados por el hecho de que un aplicador abierto podía no haber sido necesariamente introducido y usado en la vagina, de modo que desarrollaron un método para distinguir los aplicadores que han sido introducidos en la vagina. El método emplea un polvo colorante alimenticio seguro empleado en la fabricación del chocolate que colorea de azul la punta del aplicador si ha sido expuesto a la mucosa vaginal, y puede ser realizado de forma fácil y eficaz por los técnicos en todas las sedes de ensayo. El sistema tiene limitaciones, ya que puede que no se haya practicado realmente sexo tras su uso o puede no haberlo usado la participante real en el ensayo.
El doctor Johansson afirmó que “hemos desarrollado un modo de probar si un aplicador ha sido introducido en la vagina o no. No sabemos en la vagina de quién, pero sabemos si ha sido usado”.
Referencias: Mantell J. Acceptabilityresearch: Outcomes & future direction. Microbicides 2006 Conference, Cape Town, key note address #1, 2006.
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Hardy E, Hebling EM, De Sousa MH. Devices for the administration of a vaginal microbicide: use difficulties, adherence to use and preferred device. Microbicides 2006 Conference, Cape Town, PC23, 2006.
Kilbourne-Brook M et al. SILCS Diaphragm: acceptability of a single-size, reusable cervical barrier by couples in three countries. Microbicides 2006 Conference, Cape Town, PC33, 2006.
Wandiembe SP et al. Potential barriers to adherence to product use and cohort retention in microbicides efficacy trials. Microbicides 2006 Conference, Cape Town, OB9, 2006.
Kaganson N et al. Gel returns during phase III trials. Microbicides 2006 Conference, Cape Town, OB11, 2006.
Govender S. Evaluation of Microbicide Applicators to Determine Vaginal Use in the CarraguardTM Phase 3 Clinical Trial. Microbicides 2006 Conference, Cape Town, OB12, 2006.
Legardy-Williams J et al. Attitudes and Beliefs about Vaginal Cleansing among Women, Men, and Healthcare Providers in Antananarivo, Madagascar. Microbicides 2006 Conference, Cape Town, OC19, 2006.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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