El doctor Heller informó de un estudio que, junto con un equipo de colaboradores, llevó a cabo en el Hospital Hlabisa y que evidenció que el 14% de los hombres desarrolló un agrandamiento del pecho. Sin embargo, no está claro si el efecto secundario se debe al uso de estavudina (d4T) o, quizá, al de efavirenz.
Antecedentes
En Sudáfrica, el tratamiento antirretroviral de primera línea en el sector público consiste en la administración de estavudina y lamivudina (d4T/3TC). No obstante, con el tratamiento prolongado, un número creciente de pacientes está sufriendo complicaciones metabólicas y lipodistrofia [o redistribución de grasas].
Algunas formas de redistribución de grasa se han registrado con más frecuencia que otras. Por ejemplo, muchos pacientes experimentan lipoatrofia facial (pérdida de grasa) y lipohipertrofia central [acumulación de grasa en el abdomen], la mayoría de las veces causadas por estavudina. La lipohipertrofia también puede localizarse en el cuello del paciente, en lo que se conoce como “giba de búfalo” y, en ocasiones, en la zona del pecho (a veces sólo en un lado).
“Muchas mujeres se quejan del crecimiento de los pechos [con la TARV], pero resulta especialmente molesto en los varones”, afirmó el doctor Heller. Con todo, no está claro si se trata de una auténtica ginecomastia (con un agrandamiento glandular relacionado posiblemente con un desequilibrio hormonal) o en realidad se debe a una redistribución de la grasa corporal.
Algunos estudios [sobre todo europeos] han informado sobre este problema. Un estudio francés que contó con 180 hombres evidenció que, tras unos 39 meses bajo terapia antirretroviral, el 2,8% de los participantes desarrolló un agrandamiento del pecho con regímenes que contienen d4T e inhibidores de la proteasa (Piroth). Un estudio español indicó que el 2,3% de 1.304 varones con VIH presentaba un aumento del pecho después de unos 48 meses en tratamiento y que el mismo estuvo relacionado con la toma de ddI y efavirenz (Mira). Por su parte, un estudio alemán dio cuenta de que el 5,1% de 490 hombres mostró un aumento del pecho tras 52 meses de una terapia que contenía ddI ó d4T (Paech).
Un par de estudios examinaron los cambios hormonales, pero no llegaron a una conclusión clara. Por ejemplo, un estudio español comprobó que los niveles de testosterona eran algo menores en la mayoría de los participantes con aumento de pecho, en comparación con el nivel detectado en los pacientes control.
El único estudio realizado en un entorno con recursos limitados (en la Clínica de VIH del Hospital de Johannesburgo, Sudáfrica), detectó una tasa ligeramente superior de agrandamiento de pecho: se observó en 27 de 305 pacientes (8,5%) [Wong]. No obstante, este estudio contó con participantes de ambos sexos.
Sin embargo, durante una charla plenaria en la conferencia, el doctor François Venter (que trabaja en esa clínica) reveló que el miedo a este efecto secundario ha tenido un gran impacto en Sudáfrica.
“Un artículo de primera página en The Sowetan (un diario muy popular de Johannesburgo) mostró una imagen de un hombre que había desarrollado una grave ginecomastia -aumento de pecho- cuando tomaba TARV”, afirmó. “No puedo expresar cuánto daño hizo este artículo en particular y cuánto miedo ha suscitado entre la comunidad del VIH. Se pueden imaginar un paciente al que se dirigen todos los ‛programas gubernamentales políticamente correctos’ sobre acceso a la atención médica y cómo le harán sentir mejor, y que de pronto se encuentra un artículo de portada como éste. Ha causado un enorme daño al programa y, obviamente, provoca mucho miedo”.
El estudio Hlabisa
La noticia sobre el aumento de pecho se propagó por el país. De hecho, tras escuchar las noticias, los responsables de los servicios de counselling de Hlabisa estaban preocupados sobre qué podían decir a sus pacientes. Por tanto, decidieron realizar un sondeo para valorar la proporción de varones que seguían una TARV y padecían un aumento de pecho en su entorno rural, determinar sus factores demográficos y caracterizar el perfil hormonal de los pacientes afectados por dicho problema.
El Hospital Hlabisa y sus clínicas atienden a una población de 220.000 habitantes, principalmente de cultura zulú. La prevalencia de VIH en general es alta (el 19% de las personas mayores de quince años), según un estudio basado en la población local llevado a cabo en los últimos cinco años por Africa Centre. Actualmente, en la zona viven 6.647 pacientes que reciben tratamiento en 16 clínicas periféricas. Cerca de un tercio de los pacientes que reciben terapia antirretroviral son varones. En la clínica KwaMsane (la mayor de ellas, en un entorno más urbano) toman tratamiento más de 1.300 pacientes y en torno a 60 inician tratamiento antirretroviral cada mes.
Durante dos meses, los servicios de counselling del VIH preguntaron a todos los pacientes masculinos que acudían a visitas de seguimiento a la clínica KwaMsane si habían sufrido algún aumento de pecho. En caso positivo, el paciente era derivado a un médico para revisar su historial y examinarlo, realizando más revisiones y extracciones de sangre para determinar los niveles de colesterol, triglicéridos y hormonales.
Resultados
Dieciséis de los 113 hombres encuestados que seguían tratamiento anti-VIH (14%; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 7-21) declararon que su pecho había aumentado. En cuatro casos, la ginecomastia se resolvió de forma espontánea después de un período de uno a dos meses. En nueve, el aumento se produjo sólo en un lado. La mediana de edad de estos hombres fue de 45 años (intervalo: 30-48). La mediana de la duración del tratamiento en el momento de la aparición de los cambios en el pecho fue sólo de 16,5 meses (intervalo: 5-32), mucho antes que en los estudios europeos.
La mediana del recuento de linfocitos CD4 en los hombres que iniciaron TARV fue de 123 células/mm3 (intervalo: 43-187). En el momento en que se produjo el aumento de pecho, los recuentos de CD4 rondaban las 265 células/mm3 (intervalo: 90-775).
“Por tanto, se puede concluir con seguridad que el tratamiento que seguían los hombres era eficaz”, afirmó el doctor Heller.
El equipo clínico examinó los niveles de varias hormonas, incluyendo la hormona foliculoestimulante (FSH, en sus siglas en inglés), la hormona luteinizante ó luteoestimulante (LH), estradiol, testosterona y prolactina, así como los niveles de colesterol y triglicéridos. Todos estuvieron dentro de los intervalos normales excepto en el caso de dos pacientes, que presentaron sólo unos niveles ligeramente elevados de estradiol (235 y 256 pmol/L; valor normal: 191 pmol/L) pero ningún otro cambio hormonal. Un paciente tuvo unos niveles un poco elevados de triglicéridos (2,8 mmol/L; valor normal: >2,3 mmol/L), aunque no fue clínicamente relevante. Sólo un paciente presentaba enfermedades concomitantes (hepatitis B y tuberculosis multirresistente a fármacos, en tratamiento), que probablemente podrían contribuir al problema del aumento de pecho.
“No cabe duda de que resulta difícil distinguir clínicamente entre un auténtico aumento de pecho (ginecomastia) y el síndrome de lipodistrofia focal (lipomastia). Algunos estudios afirman que se pueden diferenciar mediante el uso de ultrasonidos de alta resolución y de imagen por resonancia magnética, pero es obvio que no contamos con estas técnicas en nuestro entorno”, afirmó el doctor Heller. “Tampoco está clara la fisiopatología subyacente. Distintos autores han descrito cambios hormonales [aumento de estrógenos, reducción de testosterona], sin embargo, realmente no observamos esto en nuestra pequeña muestra de pacientes. No parece que esté justificada la realización rutinaria de estudios sobre los niveles de hormonas y lípidos, ya que sólo se apreciaron unas mínimas anomalías en unos pocos casos”.
Manejo del problema
“Resulta difícil identificar el ‘fármaco culpable’, puesto que los pacientes por lo general reciben varios”, señaló el investigador (aunque en esta cohorte la dolencia habría sido relacionada con el uso de d4T o efavirenz). No obstante, consideró que “puede ser difícil cambiar de tratamiento. En primer lugar, porque no sabemos a cuál cambiar y, en segundo, por el limitado número de fármacos disponibles”.
Las opciones terapéuticas también son limitadas. Un estudio examinó la aplicación local de andrógeno (gel de dihidrotestosterona), pero no se dispone del mismo en este entorno (Benveniste). Una posible intervención sería la mastectomía quirúrgica, pero Heller afirmó: “Se trata de una medida drástica que pocas veces resulta indicada. Tenemos que recordar que, en algunos casos, la ginecomastia desaparece de forma espontánea”.
Los hombres con cambios en el pecho en esta cohorte recibieron counselling y todos mantuvieron el mismo régimen de tratamiento antirretroviral (presentando todos los casos, excepto uno, una carga viral indetectable).
“Creo que realizando counselling y tranquilizando a los pacientes respecto a la naturaleza de los cambios (ya que, a menudo, se asustan cuando se produce un aumento de pecho inadecuado) puede alcanzarse un nivel suficiente de adhesión para seguir con éxito la TARV”, indicó.
Sin embargo, otros médicos creen que el culpable más probable es d4T (u otros ‘fármacos en d’, pertenecientes a los análogos de nucleósido) y que los países tienen que empezar a buscar alternativas a ellos.
“Creo que para muchos médicos, el d4T realmente es uno de los ‘chicos malos’ del vecindario”, indicó el doctor Venter durante su sesión plenaria. “La toxicidad de este fármaco está detrás de la mayoría de los cambios de tratamiento. Aún así, una inmensa mayoría de personas en todo el mundo lo están usando, especialmente en los países en vías de desarrollo y el sur de África”.
“¿Todo el mundo acaba sufriendo la toxicidad de d4T? Creo que no disponemos todavía de respuesta para esta pregunta, pero si así fuera, quizá tengamos que empezar a pensar qué tratamiento de sustitución se podría emplear”, concluyó.
Referencias: Kany Kany A, et al. Breast enlargement in male patients on ART in rural South Africa. Fourth South African AIDS Conference, Durban, abstract 262, 2009.
Piroth L, Grappin M, Petit JM, et al. Incidence of gynecomastia in men infected with HIV and treated with highly active antiretroviral therapy. Scand J Infect Dis. 2001; 33: 559-560.
Mira JA, et al. Gynaecomastia in HIV-infected men on highly active antiretroviral therapy: association with efavirenz and didanosine treatment. Antiviral Therapy. 2009; 9: 511-517.
Paech V, Lorenzen T, von Krosigk A, et al. Gynaecomastia in HIV-infected men: association with effects of antiretroviral therapy. AIDS. 2002; 16(8): 1.193-1.195.
Wong EB et al. High rates of non-fatal toxicities in a 24 month cohort receiving publicly funded HAART in South Africa. CROI, Denver, abstract 975, 2007.
Benveniste O, Simon A, Herson S. Successful percutaneous dihydrotestosterone treatment of gynecomastia occurring during highly active antiretroviral therapy: four cases and a review of the literature. Clin Infect Dis. 2001; 33: 891-893.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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