Este pequeño estudio “de prueba de concepto” sugiere que la terapia genética que emplea VIH modificado genéticamente como vector viral, podría ser empleada para luchar no sólo contra el VIH, sino contra otras enfermedades también, y “apunta hacia algo más”, afirma el investigador principal, el doctor Carl June, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Pensilvania.
El objetivo de la terapia genética es modificar el material genético de las células vivas con propósitos terapéuticos. La mayoría de la investigación actual está examinando el potencial de la terapia genética para tratar los desarreglos genéticos hereditarios y los investigadores de este campo esperan que quizá sea posible corregir anomalías genéticas que pueden provocar enfermedades previamente consideradas como intratables.
Aunque la infección por VIH no es un desarreglo genético hereditario, se podría considerar como un desarreglo genético adquirido ya que el virus inserta su propio material genético en el ADN humano. Como consecuencia, la terapia genética puede emplearse para dirigirse contra genes del VIH en células infectadas de modo similar al modo al que fijan como diana genes humanos “defectuosos” en los desarreglos genéticos hereditarios.
El grupo de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania empleó un sistema de cultivo celular que permite extraer del organismo y expandir las propias células-T CD4 de una persona. A continuación, se combinaron estas células CD4 con una versión modificada del VIH denominada VRX496 (que contiene una secuencia antisentido [no codificante] que evita que el VIH sea capaz de realizar copias de sí mismo previniendo la trascripción completa del gen de la cubierta del VIH) y las células CD4 modificadas fueron a continuación reimplantadas en las personas.
El principal autor, el doctor Bruce Levine, describe el VRX496 como un “VIH modificado en laboratorio que ha sido deshabilitado para permitir que funcione como un caballo de Troya, transportando genes que evitan que se produzcan nuevas infecciones por VIH”, explica. “En esencia, el vector introduce una distorsión en el proceso de replicación del VIH”.
Los criterios de medición principales del estudio estuvieron centrados en la seguridad y buscaron la presencia de eventos adversos y cambios en la carga viral y los recuentos de CD4. El grupo de investigadores también quería encontrar indicios de que el VIH modificado genéticamente no se estaba replicando. Los criterios de medición secundarios incluyeron descubrir durante cuánto tiempo persistían las células CD4 genéticamente modificadas, así como la función inmunológica de la persona.
Este estudio de Fase I contó con cinco voluntarios con VIH con gran experiencia en tratamientos. Todos habían estado en una terapia antirretroviral que fracasaba antes de inscribirse y cuatro decidieron permanecer en terapia durante el periodo de nueve meses del estudio.
Todos los participantes eran hombres (tres eran de origen caucásico y dos de origen afroamericano) y habían recibido previamente una media de siete fármacos anti-VIH. Todos tuvieron cargas virales al inicio por encima de las 20.000 copias/ml y los recuentos de CD4 variaron entre 200 y 316 células/mm3.
El primer participante fue infundido en julio de 2004 y el último recibió su dosis en septiembre de 2004. Cada uno de los cinco participantes recibió una infusión de sus propias células CD4 modificadas genéticamente. La dosis objetivo fue de 10.000 millones de células, lo que representa entre el 2 y el 10% del número total de células CD4 en una persona promedio.
La carga viral permaneció estable o disminuyó durante el periodo del estudio, y una persona mostró un descenso sostenido de la carga viral. Los recuentos de células CD4 permanecieron estables o aumentaron en el caso de cuatro de las cinco personas.
Además, la función inmunológica que era específica al VIH mejoró en cuatro de los cinco participantes. El grupo de investigadores tampoco encontró indicios de que el VIH genéticamente modificado se estuviera replicando, pero descubrió que las células CD4 modificadas genéticamente persistieron durante más de un año en dos de las cinco personas. “Esto es significativo”, señala el doctor Levine, “ya que demuestra que estas células simplemente no mueren en el paciente”.
El grupo de investigadores también señaló que las infusiones fueron bien toleradas, sin la presencia de “eventos adversos graves que fueron juzgados como posiblemente, probablemente, o relacionados con las células VRX496”. Sin embargo, las cinco personas recibirán seguimiento durante 15 años, ya que es probable que los eventos adversos puedan requerir años antes de aparecer.
En general, los resultados del estudio son significativos, afirma el grupo de investigadores, ya que suponen la primera demostración de seguridad en humanos de un vector lentiviral (del cual el VIH es un ejemplo) de cualquier enfermedad. Además, añaden los autores, VRX496 produjo resultados alentadores en algunos pacientes en los que otros tratamientos han fracasado.
“El objetivo de este ensayo de Fase I fue la seguridad y factibilidad y los resultados establecen esto”, señala el doctor June. “Pero los resultados también apuntan hacia algo más grande. La terapia genética ha sido objeto de debate durante mucho tiempo como tratamiento alternativo para el VIH. Los resultados de este ensayo de Fase I son alentadores (especialmente debido a que se trata de pacientes en etapas tardías) y demuestra que la terapia genética tiene el potencial de tratar el VIH así como otras enfermedades humanas graves”.
No obstante, advierte el doctor Levine, “sólo porque esto ha generado resultados prometedores en uno o dos pacientes no significa que funcione para todos. Tenemos mucho trabajo por hacer”.
Actualmente se están inscribiendo voluntarios para un segundo ensayo que implica seis infusiones sucesivas en pacientes con VIH que sigan una terapia antirretroviral exitosa. Esto incluirá una interrupción de tratamiento planificada a fin de probar el efecto de la capacidad de la terapia genética para controlar el VIH.
Aunque el proceso y los objetivos específicos empleados en este estudio son únicos, actualmente hay en estudio una gran variedad de otras terapias genéticas centradas en el VIH, incluyendo varias que están en fases avanzadas de su desarrollo. Entre estas están OZ1 [anteriormente conocida como RRz2] de Johnson&Johnson (que ha avanzado a estudio de Fase II con 74 participantes), un modificador genético de células T de Cell Genesys y HGTV43 de Enzo Biochem, que también suministra antirretroviral antisentido (no codificante).
Referencia: Levine BL et al. Gene transfer in humans using a conditionally replicating lentiviral vector. PNAS Early Edition, 2006.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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