La infección por VIH está relacionada con la ateroesclerosis (un proceso por el cual las paredes de las arterias se endurecen y pierden elasticidad), pero no se conocen bien los motivos de ese proceso. Investigaciones previas sugieren que el tratamiento con un inhibidor de la proteasa aumenta el riesgo de ateroesclerosis en un 14% por cada año de uso.
El tratamiento anti-VIH puede alterar los procesos mediante los cuales el organismo metaboliza los lípidos y la glucosa, provocando un aumento de los niveles de colesterol y azúcar en sangre, que son factores de riesgo de sufrir enfermedad cardiaca. Sin embargo, los resultados del estudio D:A:D han mostrado que la terapia con inhibidores de la proteasa aumenta el riesgo de ateroesclerosis con independencia de dichos cambios metabólicos. Por tanto, aún no se dispone de una buena explicación del motivo por el cual los inhibidores de la proteasa aumentan el riesgo de endurecimiento de las arterias.
El fibrinógeno es una sustancia que tiene un importante papel en la coagulación sanguínea y se cree que el aumento de sus niveles contribuye al proceso de endurecimiento de las arterias. Se considera que la inflamación, que puede ser debida al VIH, puede estar detrás de la aparición de ateroesclerosis debida a los niveles elevados de fibrinógeno. Un metaanálisis de 31 estudios prospectivos ha mostrado que un aumento de 100mg/dL de los niveles de fibrinógeno aumenta el cociente de riesgo de enfermedad o muerte debidas a problemas vasculares en 2,42 veces (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 2,24 – 2,60).
Sin embargo, los estudios que buscaban una relación entre la terapia con inhibidores de la proteasa y niveles de fibrinógeno han arrojado resultados contradictorios. Una mayor adiposidad (aumento de la cantidad de grasa corporal) se relacionó con un aumento de los niveles de fibrinógeno. La terapia anti-VIH se ha asociado a la acumulación de grasa en la zona del tronco y entre los hombros.
El estudio estadounidense FRAM (siglas en inglés de Redistribución Grasa y Cambios Metabólicos en la Infección por VIH) empleó la técnica de Imagen por Resonancia Magnética para monitorizar los niveles de tejido adiposo en los pacientes seropositivos. Los pacientes del estudio también se sometieron de forma regular a análisis sanguíneos, de manera que los investigadores fuesen capaces de investigar la relación entre tratamiento anti-VIH, acumulación de grasa, inflamación, niveles de CD4 y carga viral y niveles de fibrinógeno en una muestra representativa de pacientes seropositivos.
En el estudio se incluyó un total de 1.131 pacientes seropositivos inscritos entre los años 2000 y 2002. Algunos de los inhibidores de la proteasa cuyo uso es habitual en la actualidad no estaban disponibles en aquel momento. El diseño del estudio también incluyó un grupo de control que consistió en 281 pacientes seronegativos de entre 18 y 30 años de edad que tomaron parte en una investigación sobre enfermedad cardiaca que tuvo lugar a mediados de los años 80.
Grasa corporal y fibrinógeno
Los niveles de grasa subcutánea fueron menores entre los hombres y mujeres con VIH que entre el grupo de control y el nivel de grasa en las vísceras fue menor en los hombres seropositivos que en los pacientes control, aunque mayores en las mujeres con VIH respecto de las del grupo de control (p = 0,009).
La mediana de los niveles de fibrinógeno fue un 8% superior en los hombres seropositivos (345 mg/dL) que en los hombres del grupo de control (320 mg/dL). De forma similar, los niveles de fibrinógeno fueron un 6% superiores en las mujeres seropositivas (373 mg/dL) que en las seronegativas del grupo de control (352 mg/dL). Tras ajustar en función de los hábitos de vida, factores demográficos y niveles de grasa, los niveles de fibrinógeno fueron significativamente mayores (12%; p < 0,0001) en los hombres con VIH que en los seronegativos. Sin embargo, no se apreciaron diferencias estadísticamente significativas en los niveles de fibrinógeno entre las mujeres seropositivas y las del grupo de control.
Fibrinógeno y terapia antirretroviral
A continuación, el equipo de investigadores centró su atención en el efecto de la terapia antirretroviral sobre los niveles de fibrinógeno.
Los pacientes tratados con un inhibidor de la proteasa presentaron unos niveles medianos de fibrinógeno superiores en un 11% a los de los pacientes que no tomaban este tipo de fármacos (380 dg/mL frente a 341 dg/mL; p < 0,0001). Además, los pacientes que tomaron un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir (incluyendo lopinavir/ritonavir) presentaron un aumento del 12% de sus niveles de fibrinógeno en comparación con las personas que no tomaron un inhibidor de la proteasa (p < 0,0001).
Sin embargo, los pacientes tratados con un ITINN presentaron niveles de fibrinógeno inferiores en un 9% a los de los pacientes que no tomaban este tipo de fármaco (mediana, 340 dg/mL frente a 372 dg/mL; p < 0,0001).
Los niveles de fibrinógeno en los pacientes que tomaron tanto inhibidores de la proteasa como ITINN fueron similares a los observados en los pacientes control.
Análisis multivariable
Los factores relacionados de forma significativa con unos mayores niveles de fibrinógeno en los pacientes con VIH están: edad, origen afroamericano, niveles de grasa en las vísceras, grasa subcutánea total, fumar y carga viral del VIH actual. Cuando los investigadores hicieron un análisis controlando estos factores, descubrieron que el tratamiento con un inhibidor de la proteasa, especialmente indinavir o ritonavir aumentó los niveles de fibrinógeno (p < 0,0001), mientras que la terapia con un ITINN (nevirapina, p =0,001; efavirenz, p = 0,049) rebajó esos niveles.
Los niveles de la proteína C-reactiva (CRP, en sus siglas en inglés), un marcador fiable del grado de inflamación, estuvieron sólidamente relacionados con unos mayores niveles de fibrinógeno tanto en pacientes con VIH como en los del grupo de control. Sin embargo, cuando se controló para CRP, se encontró que el tratamiento con un inhibidor de la proteasa siguió relacionado con un mayor nivel de fibrinógeno. De igual modo, se mantuvo la relación entre terapia con ITINN y menores niveles de fibrinógeno.
“El empleo de inhibidores de la proteasa como familia estuvo relacionado con la elevación de los niveles de fibrinógeno”, escribe el grupo de investigadores, que añade: “Se observa un elevación de los niveles de fibrinógeno con todos los inhibidores de la proteasa estudiados, lo que sugiere la existencia de un efecto propio de toda la familia.”
Aunque en el estudio no se pudo incluir el análisis de los inhibidores de la proteasa recientemente aprobados, los investigadores ponen énfasis en que se observó una relación entre unos mayores niveles de fibrinógeno en los pacientes tratados con Kaletra® (lopinavir/ritonavir) y una relación entre “ritonavir en dosis potenciadoras con unos mayores niveles de fibrinógeno. La mayoría de los actuales regímenes con inhibidores de la proteasa emplean ritonavir como potenciador.”
El equipo de investigadores sugiere que los inhibidores de la proteasa podrían tener un efecto directo sobre los niveles de fibrinógeno, una conclusión que proviene de la observación de que los niveles de fibrinógeno fueron independientes del estado de inflamación, al hacer la valoración de los niveles de CRP.
La relación de la terapia con ITINN con unos menores niveles de fibrinógeno quizá implique que la terapia con este tipo de fármaco podría ayudar a reducir el riesgo de enfermedad cardiaca. Anteriormente, ya se creía que el tratamiento con ITINN implicaba un menor riesgo de aumento de colesterol y enfermedad cardiaca en comparación con muchos inhibidores de la proteasa.
Los autores señalan algunas limitaciones del estudio, especialmente su diseño transversal. También consideran que se necesitan más estudios prospectivos para valorar la relación “entre terapia antirretroviral y niveles de fibrinógeno, así como de enfermedad cardiovascular.”
Referencia: Madden E et al. Association of antiretroviral therapy with fibrinogen levels in HIV infection. AIDS 22: 707 – 715, 2008.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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