Los autores emplearon una técnica de ensayo denominada prueba de la reacción en cadena de la polimerasa [PCR] alelo-específica, que permite detectar virus resistentes que supongan menos del 0,1% de la población viral total.
Se descubrió que cuando la mutación Y181C estaba presente en apenas el 0,03% de la población viral total, el riesgo de fracaso virológico se triplicó en los pacientes que mantenían un buen nivel de adhesión y que comenzaron la terapia anti-VIH con una combinación que contenía efavirenz (Sustiva®).
"Unos ensayos de resistencia más sensibles podrían ayudar a mejorar el manejo clínico de los pacientes infectados por VIH", comentan los investigadores.
Las directrices de tratamiento antirretroviral recomiendan el uso del inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido [ITINN] efavirenz (Sustiva®, y también en combinación con otros fármacos en Atripla®) en los pacientes que inician el tratamiento anti-VIH.
Una desventaja importante de este medicamento es que presenta una barrera baja al desarrollo de resistencias.
Aproximadamente el 10% de los pacientes tienen virus resistentes a uno o más medicamentos antirretrovirales. Por este motivo, se recomienda la realización de una prueba de resistencia antes de comenzar el tratamiento anti-VIH.
Sin embargo, las actuales pruebas genotípicas no son capaces de detectar poblaciones virales que constituyan menos del 15-20% de la población total.
Las técnicas de análisis más modernas, como la prueba de PCR alelo-específica, es capaz de detectar poblaciones mucho más pequeñas de virus resistentes.
Con todo, no está claro si estos niveles tan bajos de resistencias tienen un impacto sobre la eficacia virológica de la terapia antirretroviral.
Para responder a esta cuestión, el equipo de investigadores del estudio US ACTG 5095 llevó a cabo un estudio con control de caso, empleando la prueba de PCR alelo-específica para monitorizar niveles muy bajos de resistencias en pacientes tratados con efavirenz y que presenten o no un fracaso virológico.
Todas las personas estaban tomando tratamiento antirretroviral por primera vez, con una combinación de fármacos que incluyó efavirenz junto con dos o tres análogos de nucleósido (ITIN).
El fracaso virológico se definió como tener una carga viral por encima de 200 copias/mL en dos medidas consecutivas al menos 16 semanas después de iniciado el tratamiento.
Se empleó la prueba de PCR alelo-específica para detectar las poblaciones minoritarias de virus con tres mutaciones relacionadas con resistencia a los ITINN. En cada caso, la prueba fue capaz de detectar poblaciones minoritarias muy pequeñas: K103N (AAC), 0,003%; K103N (AAT), 0,001%; y Y181C, 0,03%.
La población de estudio contó con 322 pacientes, 178 de los cuales habían sufrido un fracaso virológico.
Entre los pacientes en los que se detectaron poblaciones minoritarias con resistencias, el nivel medio de la población con la mutación K103N (alelo AAC) fue un 0,012%, de la mutación K103N (alelo AAT), un 0,013%, y de la Y181C, un 0,06%.
El 58% de las personas que experimentaron un fracaso virológico presentaron un nivel bajo de la mutación Y181C, en comparación con el 29% de los pacientes que no tuvieron este fracaso, lo que supone una diferencia estadísticamente significativa (p= 0,01).
La detección de poblaciones minoritarias con Y181C se relacionó con un mayor riesgo de sufrir un fracaso virológico (cociente de riesgo [CR]: 2,54; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 1,53 – 4,20).
Como cabía esperar, el bajo nivel de adhesión también se vinculó con la falta de control del VIH (CR: 2,30; IC95%: 1,40 – 3,78).
Las pequeñas poblaciones minoritarias con la mutación K103N no se relacionaron con la ausencia de control virológico.
Los investigadores realizaron un análisis estadístico que tuvo en cuenta el nivel de adhesión del paciente al tratamiento y evidenció que la presencia de bajos niveles de Y181C se vinculó con un aumento significativo del riesgo de sufrir fracaso virológico en los pacientes con buen nivel de adhesión (CP: 3,45; IC95%: 1,90-6,26; p <0,001), pero no entre las personas con niveles de adhesión más pobres (p= 0,46).
"La detección de poblaciones minoritarias previas con la mutación Y181C (que codifica la resistencia a los ITINN) se asoció con un riesgo superior al triple de experimentar un fracaso virológico de la terapia antirretroviral inicial con regímenes basados en efavirenz en pacientes sin experiencia en tratamientos con VIH tipo 1 (VIH-1) cuyo nivel de adhesión al tratamiento es perfecto", indican los autores.
Asimismo, añaden que este riesgo "siguió presente en pacientes con características basales distintas (…) y la magnitud del riesgo es considerable y clínicamente significativa".
No obstante, los investigadores destacan que el uso de las pruebas de PCR alelo-específicas en la atención rutinaria de la infección por VIH "exigirá más mejoras técnicas, una mejor comprensión en los diferentes escenarios clínicos del papel de las variantes virales resistentes poco abundantes y el reajuste de los umbrales de las pruebas para identificar a los pacientes que corren un mayor riesgo de fracaso virológico".
Referencia: Paredes R, et al. Pre-existing minority drug-resistant HIV-1 variants, adherence, and the risk of antiretroviral treatment failure. J Infect Dis 201 (advance, online publication), 2010.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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