La combinación doblemente potenciada de dos tomas diarias de lopinavir/ritonavir (Kaletra) más una toma diaria de atazanavir (Reyataz) puede aumentar o disminuir de forma significativa los niveles Cmin (mínimo) de lopinavir en plasma, según se deduce de los contradictorios resultados de dos pequeños estudios que examinaron las interacciones farmacocinéticas entre los tres inhibidores de la proteasa (IP), y que fueron publicados recientemente en las revistas AIDS y Antiviral Therapy. Sin embargo, ambos estudios coinciden en que la combinación no parece afectar de forma negativa a los niveles de atazanavir o ritonavir y que en general la combinación se tolera bien.
El empleo de IP doblemente potenciados (en los cuales se emplea una dosis baja de ritonavir para aumentar la exposición a los dos IP activos) constituye actualmente una opción experimental para tratar personas con mucha experiencia en tratamientos que presentan VIH multirresistente a fármacos. Los IP doblemente potenciados también suponen una opción experimental basada en no emplear análogos de nucleósido para tratar personas que no han recibido antirretrovirales con anterioridad.
Atazanavir parece ser un buen candidato para la potenciación doble dado que tiene un perfil de resistencias y efectos secundarios distinto a lopinavir y puede tomarse una vez al día. Sin embargo, se sabe poco respecto a las interacciones farmacocinéticas entre los tres IP y cómo el potenciar con 200mg diarios de ritonavir (en lugar de emplear la dosis diaria aprobada de 100 mg) puede influir sobre la tolerabilidad y la eficacia.
Resulta sorprendente que hasta este año no se hubieran publicado estudios que informaran de las interacciones farmacocinéticas entre Kaletra y atazanavir, aunque partes del estudio realizado por Ribera y un grupo de colegas habían sido presentadas con anterioridad en el Taller Europeo sobre Resistencia Farmacológica del VIH celebrado en Atenas en 2005, y un estudio realizado por Langman y colaboradores (que no mostró la existencia de efectos farmacocinéticos significativos) se presentó en el Taller sobre Farmacología Clínica de la Terapia del VIH en 2005 en Québec (Canadá).
Niveles mínimos de lopinavir significativamente menores
Colombo y un grupo de colegas del Hospital Universitario de Lausana (Suiza) realizó un estudio farmacocinético en el que inscribió a 13 personas con experiencia en tratamientos que en aquel momento estaban siguiendo una combinación antirretroviral con éxito desde el punto de vista virológico que incluía la toma de tres cápsulas de gel blando de Kaletra dos veces al día (n=7) o 300mg de atazanavir/ 100mg de ritonavir una vez al día (n=6). Los regímenes de base contenían una combinación de dos análogos de nucleósido entre los que se incluían d4T (Zerit), AZT (Zidovudina), tenofovir (Viread), abacavir (Ziagen) y 3TC (Epivir).
Se realizó un control terapéutico de fármacos (CTF) de forma intensiva a lo largo de un periodo de 24 horas en el día 1, obteniendo concentraciones totales de fármaco en plasma. El día 2, se añadieron 300mg de atazanavir al brazo de Kaletra y Kaletra reemplazó la dosis potenciadora de 100mg de ritonavir en el brazo de atazanavir. Se realizó un CTF igual de intensivo en el día 14.
Se observó una reducción de la media de la concentración total de lopinavir en plasma el día 14 tras la adición de atazanavir. Es significativo que la Cmin disminuyó en una tercera parte, de 4,049 ng/ml a 2,840 ng/ml (p<0,05). También se observaron reducciones de la concentración total en plasma (no significativas, pero apreciables) en torno al 16% en los valores de área bajo la curva (ABC) y Cmax (máximo) de lopinavir.
Sin embargo, no se observaron diferencias significativas en los niveles de atazanavir, aun cuando se empleó el doble de la dosis de ritonavir. Los niveles de ritonavir no se vieron afectados en ningún brazo.
Niveles de lopinavir y atazanavir significativamente mayores
Ribera y un grupo de colegas del Hospital Universitario de la Vall d’Hebró de Barcelona (España) llevó a cabo un estudio piloto abierto y sin reparto aleatorio en el que contó con 16 personas con una mediana de 4 regímenes antirretrovirales de gran actividad previos (y seis regímenes previos que podían incluir terapia sólo con un medicamento o con dos).
Dos participantes cambiaron a lopinavir/ritonavir 400mg/100mg dos veces al día y a 300mg de atazanavir una vez al día debido a intolerancia a sus fármacos anteriores y a tener ya cargas virales por debajo de 50 copias/ml. Los catorce pacientes restantes mantuvieron esta combinación tras sufrir un fracaso biológico de su régimen anterior y al inicio los catorce poseían un VIH con amplia resistencia a nucleósidos. Además, en 13 de los casos, el VIH tenía entre una y ocho mutaciones genotípicas de la proteasa.
Tras recibir durante al menos un mes una terapia de Kaletra/atazanavir (junto con un régimen base que incluyó tenofovir o ddI [Videx EC] o T20 [Fuzeon] o combinaciones que incluyeron d4T y abacavir, T20 y ddI y T20, tenofovir y 3TC) se realizó un CTF hasta 12 horas después de tomar la dosis.
Se compararon los resultados con los datos históricos provenientes de dos estudios recientemente publicados, que incluyeron a quince personas que tomaron lopinavir/ritonavir 400mg/100mg dos veces al día y 25 personas que tomaron lopinavir/ritonavir 400mg/100mg dos veces al día con saquinavir 1.000mg una vez al día. Además, el grupo de investigadores incluyó un tercer grupo de comparación de 15 pacientes consecutivos de la misma clínica de Barcelona que estaban recibiendo atazanavir/ritonavir 300mg/100mg una vez al día.
Comparadas con grupos de control histórico que tomaban sólo Kaletra o Kaletra con saquinavir, se encontró que las concentraciones de lopinavir eran significativamente mayores en el grupo Kaletra/atazanavir. La mediana de los valores del área bajo la curva a 12 horas fueron 115,7 µg/h/ml en aquellos pacientes que tomaron Kaletra/atazanavir frente a 85,2 µg/h/ml en aquellos pacientes que sólo tomaron Kaletra (p=0,019) y de 85,1 µg/h/ml en aquellos que tomaron Kaletra con saquinavir (p=0,006).
De forma similar, también se observaron valores más altos de Cmax y Cmin en el brazo Kaletra/atazanavir. Los valores Cmax fueron 12,2 µg/ml, comparados con 9,5 µg/ml en el caso de los que sólo tomaron Kaletra (p=0,043) y 10,0 µg/ml en el caso de los que tomaron Kaletra con saquinavir (p=0,037). Los valores Cmin fueron 9,1 µg/ml, 5,6 µg/ml (p=0,013) y 5,5 µg/ml (p=0,001) respectivamente.
Comparadas con las personas que tomaron atazanavir con sólo 100mg de ritonavir diariamente, no se observaron diferencias en las concentraciones ABC o Cmax de atazanavir. Sin embargo, los valores Cmin de atazanavir fueron significativamente más altos en aquellas personas que tomaron a atazanavir con lopinavir/ritonavir 1,07 (0,61-1,79) µg/ml frente a 0,58 µg/ml (p=0,001). El grupo de investigadores sugiere que esta diferencia probablemente se deba a la dosis adicional de 100mg diarios de ritonavir en aquellos pacientes que tomaron Kaletra.
No se apreciaron diferencias en las concentraciones de ritonavir entre los tres brazos del estudio en los que se administró la misma dosis de 100mg dos veces al día.
Tolerabilidad y eficacia
A pesar de las mayores concentraciones tanto de lopinavir como atazanavir observadas en el brazo Kaletra/atazanavir en el estudio de Barcelona, el tratamiento por lo general fue bien tolerado y no se produjeron interrupciones debidas a eventos adversos. No obstante, se observaron efectos secundarios esperables relacionados con lopinavir (diarrea auto limitante en seis pacientes) y atazanavir (moderada hiperbilirrubinemia en los 16, incluidos cuatro casos de amarilleo del blanco de los ojos o ictericia).
Es de destacar que 13 de los dieciséis pacientes lograron alcanzar cargas virales por debajo de las 50 copias/ml a la semana 24, una "eficacia sustancial" que los autores del estudio atribuyen en parte a los altos niveles de lopinavir y atazanavir alcanzados. Los autores señalan, sin embargo, que puede haber existido un sesgo en la selección de su pequeña cohorte que puede haber conducido a una mejor tolerancia a Kaletra dados los altos niveles de lopinavir observados: "un gran número de los pacientes incluidos ya había recibido o estaba recibiendo [Kaletra] mostrando una buena tolerancia, mientras que los pacientes que habían mostrado previamente una pobre tolerancia a estos fármacos no fueron considerados para este tratamiento".
No es sorprendente que la combinación también fue bien tolerada, dado que los pacientes de Lausana recibieron sólo la combinación Kaletra/atazanavir durante catorce días y se observaron niveles de lopinavir más bajos. Es de destacar que tres personas sufrieron diarrea cuando se añadió Kaletra a su régimen con atazanavir y cuatro personas experimentaron una hiperbilirrubinemia moderada cuando se añadió atazanavir a su régimen con Kaletra. Estos eventos adversos remitieron dos semanas después de quitar los fármacos respectivos. No se observaron fracasos virológicos.
¿Por qué hay diferencias?
El estudio de Lausana empleó a los mismos pacientes para comparar antes y después de añadir cada fármaco a un régimen existente eficaz y bien tolerado. Esto debe haber conducido a una comparación más fiable que el estudio de Barcelona, que empleó controles históricos para niveles de lopinavir. Sin embargo, el número de pacientes en cada estudio fue muy pequeño y ambos grupos de investigadores señalaron niveles de fármacos extremadamente amplios "intra día y entre días", así como una "amplia variabilidad entre pacientes".
Debería también señalarse que Langham y un grupo de colegas no descubrió diferencias significativas en los niveles de atazanavir o lopinavir al estudiar los fármacos en combinación en 28 pacientes con mucha experiencia en tratamiento.
Colombo y sus colegas argumentan que a pesar de que observaron niveles menores de lopinavir en su estudio, "se desconoce la significación clínica de esta limitada… disminución…, ya que cae dentro del rango de variabilidad farmacocinética entre individuos que caracteriza a la exposición a este fármaco".
Sin embargo, al tratar en términos de "vida real", Ribera y sus colegas descubrieron que al menos a corto plazo (veinticuatro semanas), la combinación de Kaletra con atazanavir "poseía una sustancial eficacia antiviral" en sus pacientes con perfiles de experiencia antirretroviral y resistencia notablemente amplios.
De cualquier modo, quizá sea prudente considerar un ajuste personal de la dosis de Kaletra basándose en CTF en estado estacionario cuando se emplea esta combinación, especialmente en personas ampliamente tratadas que tienen un VIH que presenta importantes mutaciones de la proteasa.
Sin embargo, puede ser difícil realizar pequeños ajustes dado que la formulación de gel blando de Kaletra que fue empleada en ambos estudios ya ha sido reemplazada en Norteamérica por una nueva formulación en pastillas y esto también sucederá en Europa en los próximos meses. También es posible que las interacciones observadas con la formulación de gel blando puedan ser distintas a las de la formulación en pastilla.
De cualquier modo, Ribera y sus colegas concluyen con una nota prudentemente optimista, haciendo un llamamiento para realizar "más estudios… que confirmen estos alentadores resultados preliminares".
Referencias: Colombo S et al. Ritonavir-boosted atazanavir-lopinavir combination: a pharmacokinetic interaction study of total, unbound plasma and cellular exposures. Antiviral Therapy 11(1): 53-62, 2006.
Ribera E et al. Atazanavir and lopinavir/ritonavir: pharmacokinetics, safety and efficacy of a promising double-boosted protease inhibitor regimen. AIDS 20 (8): 1131-1139, 2006.
Langman P et al. Efficacy and safety of ATV in combination with LPV/r. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, Quebec, abstract 56, 2005.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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