Esto implica que la vacuna podría haber suprimido en los hombres sin circuncidar algún tipo de respuesta inmunológica protectora, lo que puede (aunque también es posible que no) haber estado relacionado con una inmunidad preexistente frente al adenovirus de serotipo 5 (Ad5), que era el vector de transporte de la vacuna.
En resumen: La vacuna MerckV520 Ad5 estaba formada por tres secuencias del genoma del VIH extraídas de los genes gag, pol y nef y confinadas en una envoltura derivada del Ad5, un virus habitual que, en su estado natural, provoca los síntomas del resfriado común. Esta envoltura viral es incapaz de replicarse, por lo que, si bien puede infectar células y, por tanto, estimular una respuesta inmunológica celular, no puede generar posteriores generaciones del virus.
El ensayo STEP
Tras iniciar la inscripción en diciembre de 2004, originalmente el ensayo STEP contaba con 1.500 voluntarios de Norteamérica, Suramérica y Australia. En su mayoría se trataba de hombres gay y mujeres trabajadoras sexuales. El 62% eran hombres y la media de edad fue de 29 años. Los participantes se encontraban en una situación de alto riesgo de infección: el 25% de los hombres y el 50% de las mujeres tuvieron al menos 20 parejas sexuales en los seis meses anteriores.
Inicialmente, se había excluido del ensayo STEP a aquellas personas que presentaban altos niveles de inmunidad preexistente frente al Ad5, pero en agosto de 2005 se tomó la decisión de duplicar el tamaño del ensayo, cuando se observaron niveles razonables de respuesta inmunológica en dichas personas. En marzo de 2007, el ensayo alcanzó su objetivo de 3.000 voluntarios.
En septiembre de 2007, se interrumpió el ensayo cuando el Comité de Seguimiento de Datos y Seguridad (DSMB, en sus siglas en inglés) se percató de que la vacuna no estaba proporcionando ningún efecto protector frente a la infección por VIH y que tampoco influía en el posterior curso de la infección.
Sin embargo, al analizar los datos del ensayo, se encontró un detalle aún más alarmante: se produjeron más infecciones entre las personas a las que se administró la vacuna que entre las que recibieron placebo (49 frente a 33, respectivamente, para ser exactos).
Entre las mujeres voluntarias, sólo se produjo una infección, lo que tal vez se deba a la existencia de niveles más bien bajos de prevalencia de VIH entre los hombres heterosexuales en los países del ensayo; un ensayo STEP africano probablemente hubiera sido testigo de un mayor número de infecciones en mujeres. Teniendo en cuenta esto, todos los análisis se han realizado sólo en voluntarios masculinos.
Si se considera en conjunto a los participantes del ensayo, la diferencia entre las tasas de infección de las personas a las que se administró la vacuna y las que recibieron placebo únicamente tuvo una significación estadística marginal, con una probabilidad de 0,044 en el caso de que el efecto observado se debiese sólo a la vacuna (lo que se denomina probabilidad de “cola única” [one-tailed]) y de 0,77 si el efecto fue causado por una combinación de la acción directa de la vacuna y algún tipo de característica protectora del grupo placebo que haya sido eliminada (probabilidad de “cola doble” [two-tailed]).
Sin embargo, en el grupo que presentaba altos niveles de inmunidad frente al adenovirus, se produjeron 21 infecciones entre los pacientes a los que se administró la vacuna y sólo nueve entre los que recibieron placebo. Esta diferencia sí fue estadísticamente significativa (p=0,02 “cola única”; 0,029 “cola doble”).
La inmunidad frente al adenovirus aumentó el riesgo de infección en el grupo de la vacuna
Este hecho sugiere que la vacuna podría haber generado la activación de una respuesta inmunológica que, quizá a través de la estimulación de las células receptoras del VIH, hizo a las personas más vulnerables al virus, o que la vacuna eliminó alguna respuesta inmunológica frente al VIH (conferida de algún modo por la inmunidad preexistente al Ad5).
Mark Robertson, de Merck, al presentar los datos preliminares sobre las respuestas inmunológicas en el ensayo, indicó que los voluntarios con un nivel elevado de inmunidad frente al Ad5 presentaban mayores niveles de activación generalizada de las células CD4. Esta diferencia fue incluso más marcada en las personas seroconversoras que en las que no se infectaron, por lo que es probable que haya influido la existencia de algún tipo de interacción inflamatoria con el vector vírico de la vacuna.
Sin embargo, Susan Buchbinder, de la Universidad de California en San Francisco (EE UU) y encargada de la presentación en la CROI, declaró que la segunda posibilidad parecía la más probable. La incidencia de infección por VIH (entre el 4-5% anual) fue igual en las personas a las que se administró la vacuna con independencia de su nivel de inmunidad frente al Ad5. Sin embargo, la incidencia de infecciones fue menor en los que recibieron placebo y que presentaban mayores niveles de inmunidad al Ad5 (variando del 4% anual en aquellas personas con los niveles más bajos al 1,2% anual en las que tenían los niveles mayores). Por tanto, la vacuna, de algún modo, ha eliminado un posible efecto protector debido a la inmunidad al Ad5.
Tanto en el modelo univariable como en el multivariable (en el que se fueron eliminando progresivamente otros posibles factores de desorientación), se comprobó que los niveles altos de inmunidad al Ad5 confirieron un riesgo tres veces superior de infección entre las personas a las que se administró la vacuna que entre las que recibieron placebo, mientras que el riesgo no varió en aquellas personas con niveles reducidos de inmunidad al Ad5 en comparación con el grupo de placebo.
Sin embargo, Buchbinder añadió que el verdadero motivo para este riesgo adicional en las personas que recibieron la vacuna podría tener poco que ver con la inmunidad al Ad5, o que su papel podría ser únicamente secundario.
Mayor riesgo en el caso de los hombres sin circuncidar
Se encontró otro factor de riesgo más importante de adquisición del VIH entre los hombres que recibieron la vacuna en comparación con el grupo de placebo: la circuncisión o, más bien, su ausencia.
Los análisis univariable y multivariable determinaron que los hombres sin circuncidar que recibieron la vacuna fueron cuatro veces más propensos a infectarse por VIH en caso de que se les administrase la misma que con placebo. Por el contrario, no se observaron diferencias en las tasas de infección entre los hombres circuncidados que recibieron la vacuna y los del grupo de placebo.
En el turno de preguntas que siguió a la presentación, Buchbinder comentó que el riesgo de los hombres sin circuncidar fue mayor que el de aquéllos con niveles elevados de inmunidad al Ad5, y que esto último podría ser un marcador pasivo de lo primero. Esto es así porque los hombres con altos niveles de inmunidad al Ad5 (inscritos principalmente en la ampliación del número de voluntarios del estudio) también tendieron a provenir de países y comunidades con menores tasas de circuncisión. Fueron más jóvenes y su procedencia tendió a ser latinoamericana, por ejemplo.
También la experta comentó que los datos preliminares apuntaban a que el aumento del riesgo de infección se producía más específicamente en los hombres gay sin circuncidar que practicaban principalmente o de forma exclusiva sexo anal insertivo. Esto implicaría que la vacuna estaba eliminando algunos mecanismos inmunológicos que, normalmente, protegen de la infección a través de la mucosa del prepucio en los penes sin circuncidar.
Sin embargo, esto, por sí mismo, no explicaría por qué los hombres que recibieron placebo fueron menos propensos a infectarse por VIH si presentaban un alto nivel de inmunidad frente al Ad5, por lo que es probable que exista una sinergia entre ambos efectos.
Aún quedan muchas cuestiones por responder referentes al ensayo STEP. Buchbinder declaró que se realizará un seguimiento de los participantes en el ensayo para averiguar si esta aparentemente mayor vulnerabilidad al VIH debida a la vacuna se prolonga en el tiempo. Mark Robertson señaló numeroso factores que deberían analizarse: otros marcadores de activación inmunológica y subgrupos de CD4, los marcadores de vulnerabilidad genética a la infección (como los genotipos del HLA), el estado de infección por el virus del herpes simple tipo 2 (VHS-2), los subgrupos de células inmunológicas seminales y la carga viral de VIH en el semen en los hombres seroconversores, entre otras cuestiones.
¿Estamos perdiendo el tiempo con la actual investigación en vacunas?
El ensayo de vacuna STEP podría (al igual que otro ensayo que también ‘fracasó’: el SMART) proporcionar mucha información sobre la infección por VIH y la vulnerabilidad.
Sin embargo, el objetivo principal del estudio no se alcanzó. Después de las presentaciones del STEP, Ron Desrosiers, del Centro de Investigación en Primates de la Universidad de Harvard en Nueva Inglaterra (EE UU), y Neal Nathanson, de la Universidad de Pennsylvania (EE UU), efectuaron unas elegantes presentaciones en las que, mano a mano, demolieron toda la filosofía actual de la investigación en vacunas del VIH. Ambos afirmaron que la investigación en vacunas tenía que regresar a la ciencia básica y cambiar su filosofía de generar productos similares para probar en unos ensayos con humanos, los cuales son caros y antieconómicos.
Desrosiers indicó que, actualmente, “no es factible” desarrollar una vacuna eficaz para el VIH. Llegó a esta conclusión persuadido por la gigantesca diversidad genética del virus, su capacidad “para replicarse incansablemente a pesar de la presión del sistema inmunológico”, porque este sistema no pueda protegerse frente a una superinfección, y porque, en la actualidad, se desconoce en qué consiste una respuesta inmunológica al VIH.
“No deberíamos sorprendernos por el fracaso de la vacuna de Merck -afirmó el experto- dado que los estudios diseñados con monos ya nos habían mostrado que no ofrecía protección. Además, tan sólo contiene una única secuencia genética de cada uno de sus tres antígenos del VIH, en comparación con las miles de variantes que ofrece el virus.” Por motivos similares, el investigador cree que ninguna de las vacunas en la actual línea de producción tiene ninguna opción razonable de ser eficaz.
Declaró, asimismo, que los repetidos fracasos en los ensayos podrían tener importantes consecuencias en términos de “fatiga de los donantes” (que podrían reducir los fondos destinados a la ciencia básica y a los ensayos de eficacia) y de “fatiga de los voluntarios” en las comunidades afectadas.
Acusó a los Institutos Nacionales de Salud de EE UU (NIH, en sus siglas en inglés), la principal institución financiera de tecnologías de la prevención del VIH, de “haber perdido el rumbo” en su estrategia de investigación de vacunas. También declaró que los activistas que se quejaban por la falta de interés de las empresas farmacéuticas en las vacunas estaban equivocados.
“Los descubrimientos que nos llevarán a la obtención de una vacuna eficaz aún no se han realizado”, afirmó Desrosiers. “Las empresas farmacéuticas lo saben, motivo por el que –con la excepción de Merck– no se han implicado. Una vez que la vacuna del VIH sea una posibilidad, la industria farmacéutica se apresurará a invertir en investigación y desarrollo”, aseveró.
Por consiguiente, el experto hizo un llamamiento para volver a centrarse en la investigación básica, y puso como ejemplo el trabajo efectuado con vectores virales artificiales que, de forma efectiva, generan anticuerpos ampliamente neutralizadores frente al VIH (hecho que empieza a considerarse esencial para que una vacuna sea eficaz) por ellos mismos, en lugar de intentar estimular al organismo para que los produzca.
Neal Nathanson, aunque menos drástico, coincidió en gran medida con Desrosiers. Afirmó que él y otros investigadores hacía tiempo que habían definido el VIH como “un virus que desafía la vacunación”. Nathanson también alentó la vuelta a la ciencia básica (como la elaboración de ensayos genéticos que sirvan para encontrar anticuerpos ampliamente neutralizantes) y afirmó que los efectos marginales observados hasta ahora en la reducción de la carga viral del VIH en voluntarios humanos no justificaba la realización de más ensayos a gran escala con humanos, como el inminente estudio PAVE.
Finalizó su intervención con una nota de optimismo, afirmando que el VIH podría controlarse incluso en ausencia de vacuna, y citó a Botsuana como ejemplo de un país que no sólo había sido capaz de tratar a todos los habitantes que necesitaban fármacos antirretrovirales, sino que también estaba empezando a lograr reducciones de la incidencia del virus.
Referencias: Robertson M, Buchbinder S, et al. Efficacy results from the STEP Study (Merck V520 protocol 023/HVTN 502): a phase II test-of-concept trial of the MRKad5 HIV-1 gag/pol/nef trivalent vaccine. Fifteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, abstract 88LB, 2008.
Robertson M, et al. Immunological characterization of subjects from the STEP Study: a phase IIB test-of-concept trial of the MRKad5 HIV-1 gag/pol/nef trivalent vaccine. Fifteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, abstract 89LB, 2008.
Desrosiers, R. Scientific obstacles to an effective HIV vaccine. Fifteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston. Plenary presentation 91, 2008.
Nathanson N. AIDS vaccine at the crossroads. Fifteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, plenary presentation 92, 2008.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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