Los dos interferones pegilados muestran una eficacia y seguridad similares

El estándar actual de tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) en personas con VIH se basa en la combinación de interferón pegilado (IFN-PEG) y ribavirina (RBV). Por lo que respecta al interferón pegilado, existen dos productos comercializados y aprobados para tal indicación: interferón pegilado alfa-2a (Pegasys^®, de Laboratorios Roche) e interferón pegilado alfa-2b (PegIntron^®, de Schering-Plough). La falta de un estudio de comparación directa entre los dos medicamentos ha propiciado que la elección de uno u otro dependiese, exclusivamente, del criterio del propio especialista sobre la base de su propia experiencia y conocimiento en el uso de ambos y de su disponibilidad.

Aunque los resultados de algunos estudios comparativos han inclinado a veces la balanza hacia uno u otro producto dependiendo, en parte, de las poblaciones de pacientes estudiadas, los dos interferones pegilados se han considerado, por lo general, más o menos equivalentes en términos de seguridad y eficacia, tanto en algunos estudios independientes (véase La Noticia del Día 08/10/07) como en los resultados preliminares del estudio IDEAL, un ensayo que, promovido por Schering-Plough, comparó ambos interferones pegilados en una población de unas 3.000 personas monoinfectadas con el genotipo 1 del VHC [uno de los que responde peor al tratamiento] y que nunca antes habían tomado tratamiento contra la hepatitis C (véase La Noticia del Día 18/01/08).

En la edición de enero de 2009 de la revista Hepatology se han publicado los resultados de un estudio español prospectivo, multicéntrico, abierto y de distribución aleatoria, que comparó la eficacia y la seguridad de PegIntron^® (IFN-PEG alfa-2b) y Pegasys^® (IFN-PEG alfa-2a), ambos administrados junto a ribavirina, en personas coinfectadas por VIH y VHC y sin experiencia en el uso de terapia anti-VHC.

Un total de 182 participantes fue distribuido aleatoriamente para recibir IFN-PEG alfa-2b (n= 86) a una dosis de 80-150µg ajustada al peso, por vía subcutánea una vez a la semana, y ribavirina (Rebetol^®, de Schering-Plough) administrada diariamente por vía oral, o IFN-PEG alfa-2a (n= 96), a una dosis de 180µg, por vía subcutánea una vez a la semana, y ribavirina (Copegus^®, de Laboratorios Roche). En ambos grupos, la dosis de ribavirina se ajustó al peso corporal: 800mg para los participantes con menos de 60kg de peso; 1.000mg para aquellas personas cuyo peso estaba comprendido entre 60 y 75kg, y 1.200mg para aquéllos con más de 75kg. La dosis de ribavirina se administró en dos tomas diarias. La duración total de la terapia fue de 48 semanas para todos los pacientes.

Las características de los participantes fueron similares a nivel basal en los dos grupos de tratamiento: la mayoría de ellos fueron hombres (73%), con una media de edad, peso y altura de 41 años, 68kg y 170cm, respectivamente; un 76% contaba en su historial con el consumo de drogas intravenosas; la media de tiempo desde la infección por hepatitis C fue de 18 años; y los genotipos del VHC más frecuentes fueron el 1 (45%) y el 3 (34%). A nivel basal, un 59% de los participantes tuvo una carga viral del VHC superior a 600.000 UI/mL y un 24%, de 400.000 UI/mL o menos. Asimismo, un 68% de los pacientes mostró un índice de fibrosis de 2 o mayor, y un tercio presentaba fibrosis en puente o cirrosis.

En cuanto a la infección por VIH, el tiempo medio desde su diagnóstico fue de 11 años. A nivel basal, un 73% de los participantes tenía un nivel de ARN del VIH inferior a 200 copias/mL; el recuento medio de células CD4 antes del inicio de la terapia fue de 598 células/mm³, y casi un 92% de los pacientes presentaba recuentos basales superiores a 300 células/mm³. Un 83% de los participantes (n= 151) recibía tratamiento antirretroviral durante el periodo de estudio. La mayoría de estas personas (56%) tomó un régimen que incluía dos análogos de nucleósido más un no análogo de nucleósido.

Se evaluó a los pacientes antes de comenzar el tratamiento, dos semanas después de su inicio y, a partir de ese momento, cada cuatro semanas hasta la suspensión del mismo. Se llevó acabo una última evaluación 24 semanas después de finalizar la terapia para comprobar si los participantes habían conseguido o no respuesta virológica sostenida (RVS), que se definió como ARN del VHC indetectable al final del seguimiento. Los efectos secundarios fueron clasificados como de grado leve, moderado, grave o potencialmente mortal. Se interrumpió el tratamiento de forma permanente en los participantes que desarrollaron efectos secundarios fatales. En los pacientes que experimentaron toxicidad hematológica, se redujeron las dosis de ribavirina o IFN-PEG hasta que se alcanzaron de nuevo los niveles normales. Se permitió, en el estudio, el empleo del factor estimulante de colonias de granulocitos y eritropoyetina para paliar los efectos adversos asociados a la terapia.

Los resultados del análisis por intención de tratamiento (ITT, en sus siglas en inglés) muestran que un 44% de los participantes consiguió RVS (42% en el brazo de IFN-PEG alfa-2b y 46% en el de IFN-PEG alfa-2a; p= 0,654). Entre los pacientes con genotipo 1 ó 4, las tasas de RVS no difirieron entre los dos grupos de tratamiento (28% en el brazo de IFN-PEG alfa-2b y 32% en el de IFN-PEG alfa-2a; p= 0,676). Asimismo, tampoco se observaron diferencias significativas en las tasas de RVS en los pacientes con genotipos 2 ó 3 (62% en el brazo de IFN-PEG alfa-2b y 71% en el de IFN-PEG alfa-2a; p= 0,6).

La tasa de personas que presentaron ARN del VHC indetectable durante el tratamiento, pero que experimentaron una recidiva durante el seguimiento, fue pequeña en ambos grupos: 8% en el brazo de IFN-PEG alfa-2b y 6% en el de IFN-PEG alfa-2a; p= 0,774.

Un total de 52 pacientes (35%) consiguió negativizar la hepatitis C a las cuatro semanas de terapia (respuesta virológica rápida [RVR]) y la respuesta fue similar en ambos grupos de tratamiento. Tampoco se observaron diferencias significativas en las tasas de RVR entre los brazos de tratamiento según el genotipo: 1 ó 4 (21% en el brazo de IFN-PEG alfa-2b y 16% en el de IFN-PEG alfa-2a; p= 0,587), y 3 ó 4 (55% en la rama de IFN-PEG alfa-2b y 78% en la de IFN-PEG alfa-2a; p= 0,141).

El valor pronóstico positivo de la respuesta virológica rápida para alcanzar la posterior respuesta virológica sostenida fue de 81% (88% en el brazo de IFN-PEG alfa-2b y 74% en el de IFN-PEG alfa-2a; p= 0,295). Entre los participantes con genotipos 1 ó 4, el valor pronóstico positivo fue de 75% (87% en la rama de IFN-PEG alfa-2b y 62% en la de IFN-PEG alfa-2a; p= 0,569), y de 82% en aquéllos con genotipo 3 ó 4 (87% en el brazo de IFN-PEG alfa-2b y 78% en el de IFN-PEG alfa-2a; p= 0,660).

El valor pronóstico negativo de la respuesta virológica rápida para no conseguir la respuesta virológica sostenida fue de 74% (79% en la rama de IFN-PEG alfa-2b y 70% en la de IFN-PEG alfa-2a; p= 0,360). En aquellos pacientes con genotipos 1 ó 4, el valor pronóstico negativo fue de 78% (87% en el brazo de IFN-PEG alfa-2b y 72% en el de IFN-PEG alfa-2a; p= 0,157), y en los que tenían genotipos 2 ó 3, de un 61% en ambos brazos de tratamiento.

De la población total, ciento quince pacientes (75%) consiguieron una respuesta virológica precoz (RVP) a la semana 12 de tratamiento y las tasas fueron similares en los dos brazos del estudio (69% en el de IFN-PEG alfa-2b y 80% en el de IFN-PEG alfa-2a; p= 0,133). Por lo que respecta al genotipo, las tasas de RVP en los participantes con genotipo 1 ó 4 fueron de 57% en la rama de IFN-PEG alfa-2b y de 71% en la de IFN-PEG alfa-2a (p= 0,181), y en aquéllos con genotipos 2 ó 3, de 83% en el brazo de IFN-PEG alfa-2b y 96% en el de IFN-PEG alfa-2a (p= 0,197). El valor pronóstico positivo de la respuesta virológica sostenida para los participantes que consiguieron una RVP fue de un 64%, siendo muy similar la tasa en ambos brazos de tratamiento. Asimismo, tampoco se observaron diferencias significativas entre los dos grupos por genotipos: 1 ó 4 (50% en el brazo de IFN-PEG alfa-2b y 51% en el de IFN-PEG alfa-2a; p =1) y 3 ó 4 (76% en el brazo de IFN-PEG alfa-2b y 81% en el de IFN-PEG alfa-2a; p= 0,743). El valor pronóstico negativo de no obtener respuesta virológica sostenida fue de 100%, de manera independiente al tratamiento y al genotipo.

Los investigadores examinaron también la influencia de factores pronóstico potencialmente importantes de respuesta virológica sostenida y detectaron que, de una amplia lista de variables, el sexo masculino (p= 0,047), una edad de 40 años o menos (p= 0,019), genotipos 2 ó 3 del VHC (p <0,0001) y conseguir una respuesta virológica rápida (p <0,0001) se asociaron significativamente con una probabilidad más elevada de conseguir RVS. Cuando se incluyeron estas variables y el tipo de interferón en el análisis multivariable, sólo los genotipos 2 ó 3 (p <0,0001), el sexo masculino (p= 0,013) y una edad de 40 años o menos (p= 0,007) continuaron siendo factores pronóstico independientes asociados con respuesta virológica sostenida. Ni la carga viral basal del VHC ni el grado de fibrosis hepática se relacionaron con la respuesta al tratamiento, aunque los responsables de la investigación afirman que esto podría ser debido al número relativamente reducido de participantes incluidos en este estudio.

Un 81% de los participantes completó las 48 semanas de tratamiento. Sólo 32 pacientes (18%) lo interrumpieron de forma prematura, catorce en el brazo de IFN-PEG alfa-2b y 18 en el de IFN-PEG alfa-2a; p= 0,7. Un total de 19 personas (10%) suspendió la terapia por los efectos secundarios, el 8% en el brazo de IFN-PEG alfa-2b y el 13% en el de IFN-PEG alfa-2a; p= 0,467. Un 96% de los participantes desarrolló algún tipo de efecto secundario. Los más frecuentemente comunicados fueron síntomas generales como fatiga, anorexia, fiebre, mialgia y dolor de cabeza (síndrome similar a la gripe), que se dio en un 87% de los pacientes, sobre todo al inicio de la terapia. También se observaron síntomas neuropsiquiátricos (irritabilidad, apatía, insomnio y depresión) en un 65% de los participantes. Asimismo, se registraron con cierta frecuencia trastornos hematológicos; por ejemplo, un 28% de los pacientes desarrolló anemia (hemoglobina <10,5 g/mL) al principio del tratamiento (semanas 2-8), y durante el primer semestre del mismo, un 42% experimentó leucopenia (<2.500 células/mL) y un 38%, trombocitopenia (<125.000 células/mL).

En términos generales, los perfiles de efectos secundarios fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Sin embargo, las personas que recibieron IFN-PEG alfa-2a mostraron una incidencia significativamente más elevada de leucopenia (p= 0,004) y trombocitopenia (p= 0,0037) que aquéllas que tomaron IFN-PEG alfa-2b. Por otra parte, las personas que recibieron este último interferón tuvieron una tendencia a mostrar de forma más frecuente síntomas similares a los de la gripe (p= 0,064).

Casi la mitad de los pacientes (49%) experimentó un efecto secundario de grado 3, con una incidencia significativamente más elevada en las personas que recibieron IFN-PEG alfa-2a (57%) que en aquéllas que tomaron IFN-PEG alfa-2b (40%) [p= 0,018].

La leucopenia fue el efecto secundario hematológico comunicado con más frecuencia, con una prevalencia general de un 42% (30% en el brazo de IFN-PEG alfa-2b y 52% en el de IFN-PEG alfa-2a; p= 0,0041), cuya gravedad fue de leve a moderada en la mayoría de casos. Un 38% de los participantes presentó trombocitopenia (27% en la rama de IFN-PEG alfa-2b y 48% en la de IFN-PEG alfa-2a; p= 0,0037), y un 28% de los pacientes, anemia, de los cuales un 9% requirió una modificación de la dosis de tratamiento o la administración de eritropoyetina. Ningún participante interrumpió el tratamiento por esta causa. La anemia se asoció al uso concomitante de zidovudina (AZT).

Un total de 180 personas (65%) desarrolló síntomas neuropsiquiátricos durante la terapia: irritabilidad en un 36%, depresión (tristeza, cansancio, apatía) en un 32% e insomnio en 26%, sin que se evidenciaran diferencias estadísticas entre ambos brazos de tratamiento.

En sus conclusiones, los investigadores consideran que la tasa de abandonos en este estudio fue muy baja y similar en ambos grupos de tratamiento, y que esto podría haber sido debido a la estrecha supervisión médica de los participantes y el mejor manejo de los efectos secundarios. Además, los responsables del estudio afirman que la tasa de recidivas fue baja, quizá como consecuencia del uso de dosis altas de ribavirina.

Normalmente, la respuesta virológica sostenida se asocia con una normalización de los niveles de la transaminasa alanina aminotransferasa (ALT). No obstante, en personas coinfectadas, la coexistencia de otros factores que pueden contribuir a la inflamación hepática, como el uso concomitante de alcohol, drogas o tratamiento antirretroviral, podría explicar, según los investigadores, la alta tasa de participantes (18%) con RVS que no lograron conseguir una respuesta bioquímica sostenida en este estudio.

Todos estos resultados llevan a los investigadores españoles a afirmar que: “En pacientes con VIH, el tratamiento de la infección crónica por VHC con ribavirina combinada con IFN-PEG alfa-2b o IFN-PEG alfa-2a no muestra diferencias estadísticamente significativas en términos de tolerancia y eficacia”.

Pese a ello, dada la modesta eficacia del tratamiento actual para la hepatitis C, con tasas de éxito en personas coinfectadas que oscilan entre un 22 y un 55% dependiendo del estudio, y los numerosos efectos secundarios asociados a la terapia, se necesitan con urgencia nuevos medicamentos para tratar a todas las personas que viven con VHC, pero sobre todo a pacientes con enfermedad hepática avanzada que no consiguieron responder anteriormente a IFN-PEG y ribavirina.

Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Laguno M, Cifuentes C, Murillas J. Randomized Trial Comparing Pegylated Interferon α-2b versus Pegylated Interferon α-2a, Both Plus Ribavirin, to Treat Chronic Hepatitis C in Human Immunodeficiency Virus Patients. Hepatology. Jan 2009; 49(1): 22-31.