Según los resultados de un estudio presentado en la 49 Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia [ICAAC, en sus siglas en inglés], llevada a cabo en San Francisco (EE UU) entre el 12 y el 15 de septiembre, GS-9350, un nuevo potenciador que está siendo desarrollado por Gilead Sciences, muestra una eficacia similar a ritonavir (Norvir®) como potenciador de los niveles en sangre de atazanavir (Reyataz®).
Ritonavir actúa inhibiendo la enzima hepática CYP3A4, responsable de la metabolización de muchos fármacos, entre ellos los inhibidores de la proteasa (IP). Disminuyendo la actividad de esta enzima, ritonavir permite mantener unos niveles elevados en sangre de los inhibidores de la proteasa a los que acompaña, lo que implica una mayor eficacia y una mayor comodidad en la toma, dado que se reduce la cantidad de fármaco necesaria para inhibir la replicación del VIH, así como el número de tomas. No obstante, incluso la pequeña cantidad de ritonavir que se utiliza para potenciar (normalmente 100 ó 200mg) no está exenta de toxicidad y efectos secundarios; dolor de estómago, diarrea o elevaciones de triglicéridos y colesterol se han asociado a su uso.
El desarrollo de un nuevo compuesto con una eficacia parecida a ritonavir, pero con mejor tolerabilidad, sería una alternativa muy deseable para todas aquellas personas que necesitan potenciar un inhibidor de la proteasa incluido en su régimen antirretroviral. Éste podría ser el caso del compuesto en experimentación GS-9350, que ha evidenciado, hasta la fecha, un efecto potenciador similar a ritonavir, pero que, a diferencia de éste, no tiene, por sí mismo, actividad antiviral y muestra menor impacto en el metabolismo de los lípidos y la glucosa (véase La Noticia del Día 10/02/2009).
En el estudio, cuyos resultados se acaban de presentar en la 49 ICAAC, los investigadores evaluaron el uso de GS-9350 como potenciador de atazanavir en voluntarios sin VIH. De los 42 participantes, dos terceras partes eran hombres y la media de edad fue de 28 años, un promedio inferior a la edad de los voluntarios con VIH que participan en la mayoría de ensayos clínicos en países desarrollados. Dos terceras partes eran blancos, aproximadamente una cuarta parte, negros, y el resto, de otros orígenes étnicos.
Los participantes recibieron, primero, 300mg de atazanavir potenciados con 100mg de GS-9350 ó 150mg de GS-9350 ó 100mg de ritonavir, tomados junto con comida, durante un período de diez días. A continuación, los voluntarios tuvieron un período de cuatro días sin tomar medicación y, seguidamente, rotaron para recibir otra de las terapias evaluadas durante diez días más. Al transcurrir el período de cuatro días sin medicación, los participantes rotaron de nuevo y recibieron la tercera medicación evaluada. En definitiva, todos los voluntarios recibieron las tres opciones de potenciación tomadas en diferente orden.
Los resultados ponen de manifiesto que los niveles de atazanavir fueron bioequivalentes en los participantes que tomaron 150mg de GS-9350 y en los que recibieron 100mg de ritonavir. La concentración de atazanavir a lo largo del intervalo de dosificación (área bajo la curva) fue parecida con ambos potenciadores, al igual que lo fue la concentración máxima. Asimismo, la semivida de atazanavir (es decir, la cantidad de tiempo necesaria para que la mitad del medicamento se elimine del torrente sanguíneo) fue comparable con ambos potenciadores. La dosis de 100mg de GS-9350 produjo, sin embargo, niveles más reducidos de atazanavir.
Por lo que respecta a la seguridad, nueve participantes interrumpieron el estudio en una fase temprana, cinco de ellos como consecuencia de los efectos secundarios. Tales efectos fueron en general leves y no se comunicaron problemas graves. No obstante, tres personas que recibieron GS-9350 tuvieron que dejar de tomarlo de forma temprana debido a un exantema (rash), que se resolvió tras su interrupción.
Normalmente, los participantes tuvieron niveles elevados de bilirrubina, un efecto bien conocido de atazanavir que puede provocar ictericia (coloración amarilla de la piel y los ojos), y que se dio de forma similar tanto en los voluntarios que tomaron las dos dosis de GS-9350 como en los que recibieron ritonavir.
Sobre la base de estos hallazgos, los investigadores concluyen que 150mg de GS-9350 y 100mg de ritonavir proporcionan concentraciones equivalentes de atazanavir en sangre. Añaden que GS-9350 se mostró seguro y bien tolerado, y sugieren que “podría ser una alternativa apropiada a ritonavir para potenciar los niveles de atazanavir”.
Actualmente, se está llevando a cabo un estudio de fase II en el que se comparan 300mg de atazanavir más 150mg de GS-9350 ó 100mg de ritonavir, ambos tomados junto con tenofovir y emtricitabina (Truvada®). Si este estudio consigue mostrar una seguridad y eficacia de GS-9350 similares a ritonavir, los laboratorios farmacéuticos implicados (Bristol-Myers Squibb y Gilead Sciences) se plantean la coformulación de atazanavir y este potenciador en un solo comprimido, lo que facilitaría a los pacientes la toma de ambos fármacos.
Por otra parte, Gilead está desarrollando un comprimido antirretroviral en el que incluirá GS-9350 como potenciador de elvitegravir (su inhibidor de la integrasa en desarrollo) junto con tenofovir y emtricitabina. En definitiva, un nuevo tratamiento antirretroviral completo en un único comprimido (véase La Noticia del Día 26/01/2009).
Fuente: Aidsmap / Elaboración propia.
Referencia: Ramanathan, S et al. Pharmacokinetic boosting of atazanavir with the pharmacoenhancer GS-9350 versus ritonavir. 49th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, abstract A1-1301, 2009.
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