MK-0518
Uno de los fármacos que han despertado expectación es el inhibidor de la integrasa de Merck (Merck, Sharp and Dohme, o MSD, en España), conocido como MK-0518. Eso viene motivado por los datos conocidos hasta ahora que en personas pretratadas han sido muy buenos (véase La Noticia del Día 10/02/06).
Marty Markovitz, el Centro Aaron Diamond de Nueva York, presentó los datos del estudio 004 de búsqueda de dosis en personas no pretratadas. Todas tenían un recuento de CD4 superior a 100 células/mm3 y una carga viral de más de 5.000 copias/ml.
Un total de 40 (a razón de 8 por grupo) participantes tomó 600, 400, 200, o 100mg de MK-0518 dos veces al día o bien placebo durante diez días en monoterapia. Pasado ese periodo, se añadieron a cada brazo 30 participantes más, sumando 38 por grupo, que tomaron las correspondientes dosis de MK-0518 o bien efavirenz (el brazo control que había tomado placebo) más tenofovir y lamivudina.
Las características demográficas basales (al inicio del estudio) indican que entre el 80 y el 90% eran hombres, que el 35% no eran blancos, que la carga viral era de entre 43.000 a 64.000 copias y que la media de CD4 era de 270 a 330 células. Además, entre el 30 y el 43% tenían SIDA desarrollado.
A las 24 semanas, entre el 90 y el 95% de los pacientes que habían recibido altas dosis de MK-0518 y el 92% que tomaban efavirenz alcanzaron una carga viral <50 copias/ml (intervalo de confianza del 95%; análisis según intención de tratar). La dosis más baja del inhibidor de la integrasa obtuvo un 87% de personas con menos de 50 copias/ml.
La mayoría de los efectos adversos fueron entre leves y moderados en todos los brazos, incluido el de control. Hubo 8 graves en total (7 de 160 en los grupos del inhibidor [4%] y 1 de 38 en el de efavirenz [3%]), aunque ninguno se asoció con la toma de la medicación. Una persona que tomaba MK-0518 tuvo que abandonar por elevación de ALT y AST (indicadores de la función hepática).
A preguntas del público, Markovitz llamó la atención sobre el hecho de que para las dos dosis más altas, MK-0158 presentaba una caída de la carga viral más pronunciada que la de efavirenz (una diferencia estadísticamente significativa a las semanas 4 y 8) lo que podría sugerir una mayor potencia y durabilidad de este fármaco respecto al no nucleósido. También aclaró que el paciente que tuvo que abandonar por elevación de las transaminasas estaba en tratamiento con isoniazida, lo que puede explicar la inflamación del hígado.
MSD parece haber elegido la dosis de 400mg dos veces al día como la de referencia. Además, ayer anunció en un comunicado el inicio de alcance mundial del programa de acceso expandido (PAE), en el que tendrán prioridad las personas que necesiten el nuevo antirretroviral para construir un régimen terapéutico viable. Además, se permitirá el uso de otros fármacos anti-VIH en experimentación. Fuentes de la compañía en España, consultadas antes de la Conferencia de Toronto, prevén que el PAE empiece a incluir participantes en nuestro país a principios de 2007 si no se dan problemas administrativos.
Macraviroc
Los inhibidores del CCR5 son antirretrovirales diseñados para inhibir la entrada en la célula del VIH que utiliza precisamente dicho tropismo, o sea, ese lugar. Sin embargo, los aislados del VIH pueden utilizar alternativamente el correceptor CXCR4, ambos a la vez o bien estar mezclado unos tipos con otros (véase La Noticia del Día 15/08/06).
La presencia de aislados virales de tropismo R5 se asocia con los primeros estadios de la infección, y los de tropismo X4 o mezclados con estadios avanzados. Sin embargo, se desconoce qué efecto pueden tener estos fármacos sobre los virus duales o mixtos, ya sea en términos de eficacia o de seguridad, por lo que era necesario probar que por lo menos no eran perjudiciales. Esto tiene relación con el hecho de que dado que la prueba para determinar cuál es el tropismo prevalente en una población viral es todavía poco afinada, se dan un número relativamente alto de falsos tropismos al R5 que en realidad son mixtos o duales. Lo que a su vez significa que, confiando en los resultados de la prueba, en ciertos casos se puede estar proporcionando un inhibidor del CCR5 a alguien que no tiene este tropismo como el prevalente.
Esto es lo que ha hecho la compañía Pfizer con su inhibidor del CCR5 maraviroc (MVC) en colaboración con varios hospitales en diferentes países, incluido el Germans Trias i Pujol de Badalona (España): comprobar su eficacia y seguridad en personas muy pretratadas. De los 186 participantes inscritos y repartidos aleatoriamente, 167 dieron tropismo dual o mixto y formaron tres grupos: terapia de base optimizada (TBO) más 150mg de MVC una vez al día (n=57), TBO más 150mg de MVC dos veces al día (n=52) o bien sólo TBO más placebo (n=58).
Al cabo de 24 semanas, en su conjunto, la combinación de TBO más MVC no se mostró superior ni inferior a TBO sola, fue bien tolerada (sin casos de hepatotoxicidad o de cáncer asociados). Curiosamente, sin embargo, hubo un mayor ligero aumento del número de CD4 en quienes tomaban de TBO + MVC (unas 60 células) que TBO + placebo (unas 35 células de aumento medio), según un análisis de última observación arrastrada.
Todavía no sabemos cuáles son las implicaciones reales de esta tendencia, si es que hay alguna, pero Pfizer desea seguir investigando.
Este inhibidor del correceptor CCR5 continúa adelante con su desarrollo. Fuentes de la compañía en EE UU prevén la comercialización en este país para mediados de 2007, y poco después en Europa.
Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Grinsztejn B et al. Potent antiretroviral Effect of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, in patients with triple-class resistant virus. Thirteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract LB159, 2006.
Mayer H et al. Safety and efficacy of maraviroc (MVC), a novel CCR5 antagonist, when used in combination with optimized background therapy (OBT) for the treatment of antiretroviral-experienced subjects infected with dual/mixed-tropic HIV-1: 24-week results of a phase 2b exploratory trial. Sixteenth International AIDS Conference, Toronto, abstract THLB0215, 2006.
Joan Tallada
La monoterapia de mantenimiento con Kaletra se muestra eficaz en algunas personas
Dos ensayos de distribución aleatoria presentados en la sesión de abstracts de última hora (late breakers) sobre monoterapia con lopinavir/ritonavir como régimen de mantenimiento después de haber conseguido la supresión viral sugieren que esta estrategia podría ser efectiva para ciertas personas, pero no sin riesgo de desarrollo de resistencia.
En el estudio M03-613, participaron 155 personas que nunca habían tomado tratamiento antirretroviral con anterioridad, de los cuales 104 se distribuyeron aleatoriamente a tomar lopinavir/ritonavir más AZT/3TC durante como mínimo 24 semanas, y 51 a comenzar efavirenz más AZT/3TC. Aquellas personas que en el grupo de lopinavir/ritonavir consiguieron alcanzar cargas virales por debajo de las 50 copias/ml durante tres meses consecutivos podían interrumpir AZT/3TC, mientras que en el brazo de efavirenz todos los participantes continuaron tomando los tres fármacos.
Un 76% (n=79) de las personas que estaban tomando sólo o acompañado lopinavir, de los que un 68% (n=71) estaba en monoterapia y el resto siguió con la terapia combinada, completó este estudio de 96 semanas, en comparación con un 67% (n=34) en el grupo de efavirenz. Las tasas de abandono asociadas a la toxicidad fueron similares en los dos grupos, un 3% en el brazo de lopinavir/ritonavir y un 2% en el grupo de efavirenz.
En un análisis de intención de tratar, un 50% de las personas que fueron distribuidas de forma aleatoria al brazo de lopinavir consiguió y mantuvo una carga viral por debajo de 50 copias/ml en comparación con un 61% de los que tomaron efavirenz, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0,23). Los análisis Kaplan-Meier de las personas que mantuvieron una carga viral por debajo de 50 copias/ml no hallaron una diferencia significativa a favor de la triterapia basada en efavirenz.
Once de los 12 pacientes que experimentaron un rebote a 50-500 copias/ml mostraron una resupresión viral de <50 copias/ml sin reanudar AZT/3TC, mientras que dos de las 4 personas que reiniciaron AZT/3TC no consiguieron que su carga viral descendiera de nuevo por debajo de las 50 copias/ml.
En dos de las 15 personas que se sometieron a un test de resistencia durante un rebote de la monoterapia con lopinavir se observaron mutaciones a los inhibidores de la proteasa nuevas. Una de las cinco personas que se realizaron un test de resistencia en el brazo de efavirenz presentó mutaciones asociadas a los no análogos. La mutación M184V asociada a 3TC emergió en dos de las 15 muestras que fracasaron a lopinavir (13%) y en una de las cinco muestras que fracasaron a efavirenz (20%).
En el el estudio OK04, José Arribas, del Hospital La Paz, en Madrid, y otros médicos de hospitales españoles distribuyeron aleatoriamente a 100 personas pretratadas a recibir una monoterapia de mantenimiento con lopinavir/ritonavir y 98 personas a continuar dos análogos de nucleósido con lopinavir/ritonavir. Para entrar en este estudio, los candidatos necesitaban tener una carga viral por debajo de 50 copias/ml durante más de seis meses con lopinavir/ritonavir más dos nucleósidos y ningún fracaso virológico con un IP en su historial.
El equipo español definió fracaso terapéutico como no regresar a las visitas del estudio, interrumpir el tratamiento, cambiar de tratamiento (excepto reiniciar los nucleósidos en el grupo de monoterapia) o una carga viral confirmada por encima de 500 copias/ml. Es decir, en el grupo de monoterapia reiniciar los nucleósidos o tener un rebote transitorio por encima de 50 copias/ml (hasta 500) no se contabilizó como fracaso en los análisis primarios.
Tras 48 semanas de seguimiento, en un 94% de las personas que estaban en el grupo de monoterapia y en un 90% en el grupo de triterapia no se produjo fracaso terapéutico. En un análisis de intención de tratar en el que los datos perdidos o reiniciar nucleósidos fue contabilizado como fracaso, un 85% de las personas en monoterapia y un 90% de aquellos que estaban en triterapia tuvieron a las 48 semanas una carga viral por debajo de 50 copias/ml, una diferencia que fue no significativa (p=0,4). En el mismo tipo de análisis de intención de tratar un 89% de los que estaban en monoterapia y un 90% de los que estaban en triterapia tuvieron una carga viral a las 48 semanas por debajo de 500 copias/ml (p=0,99).
Los seis fracasos confirmados en el grupo de monoterapia se dieron en una persona que cambió la terapia, en dos con rebotes confirmados y resistencia a IP, y en tres personas que dejaron de acudir a los chequeos. Aunque mutaciones primarias a los IP se dieron en sólo dos personas que tomaron lopinavir/ritonavir en monoterapia, podría darse que la secuenciación estándar haya pasado por alto la detección de pequeñas poblaciones de mutantes.
Tomando como punto de partida estos hallazgos, Arribas propone que aproximadamente un 85% de las personas como las que fueron seleccionadas para este ensayo no necesita nucleósidos para mantener la supresión viral, y aproximadamente un 10% experimenta una pérdida del control viral como consecuencia de una adhesión episódica pobre, y casi un 5% tiene un nivel bajo de viremia persistente sin indicios claros de adhesión pobre.
Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Cameron W, da Silva B, Arribas J, et al. “A two-year randomized controlled clinical trial in antiretroviral-naïve subjects using lopinavir/ritonavir (LPV/r) monotherapy after initial induction treatment compared to an efavirenz (EFV) 3-drug regimen (Study M03-613)”, XVI International AIDS Conference Toronto Canada, 13 – 18 August 2006, abstract THLB0201.
Arribas J, Pulido F, Delgado R, et al. Lopinavir/ritonavir as single-drug maintenance therapy in patients with HIV- viral suppression: forty eight week results of a randomized, controlled, open label, clinical trial (OK04 study). XVI International AIDS Conference Toronto Canada, 13 – 18 August 2006, abstract.
Juanse Hernández
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