En la línea de los primeros resultados del estudio de fase IIb VITAL-1 (véase La Noticia del Día 05/12/2011), en el marco del 47 Encuentro Anual de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL 2012), celebrado a mediados de abril en Barcelona (España), la combinación de alisporivir con ribavirina obtuvo unas tasas de respuesta virológica sostenida (RVS) a la semana 12 (RVS12) superiores al 80% en personas monoinfectadas por el virus de la hepatitis C (VHC) sin experiencia en tratamientos.
No obstante, la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU (FDA, en sus siglas en inglés) ha decidido aplazar el desarrollo del fármaco debido a la aparición de seis casos de pancreatitis -uno de los cuales acabó con la muerte de la persona- entre los pacientes que recibieron el medicamento hasta ese momento.
Alisporivir es un fármaco anti-VHC de acción novedosa, ya que inhibe la ciclofilina, una proteína implicada en la replicación viral. El presente estudio contó con la participación de 340 personas monoinfectadas por VHC de genotipos 2 o 3 (con mejor respuesta al tratamiento estándar que los otros genotipos). Dos tercios de los participantes eran hombres. La distribución étnica de las personas que tomaron parte en el estudio era: asiáticos y blancos en proporción aproximada de 1:1. Un tercio de los participantes tenían genotipo 2 y el resto, genotipo 3. La edad media era de 42 años.
Tras una “dosis de carga” de dos tomas de 600mg de alisporivir separadas por 12 horas, los participantes fueron distribuidos de forma aleatoria en uno de los cinco brazos del estudio: 1.000mg de alisporivir una vez al día en monoterapia, 600mg de alisporivir una vez al día junto a ribavirina, 800mg de alisporivir una vez al día junto a ribavirina, 600mg de alisporivir una vez al día junto a interferón pegilado o terapia estándar (formada por interferón pegilado y ribavirina).
Aquellas personas que alcanzaron una carga viral indetectable tras cuatro semanas de terapia (lo que se define como respuesta virológica rápida, RVR), se mantuvieron en su brazo de tratamiento durante las 24 semanas de estudio. Quienes no obtuvieron RVR pasaron a tomar 600mg diarios de alisporivir, interferón pegilado y ribavirina.
Las tasas de respuesta virológica rápida fueron del 29% en el grupo que tomó alisporivir en monoterapia, del 37% en el brazo con 600mg de alisporivir y ribavirina, y del 42% en el grupo que recibió 800mg de alisporivir y ribavirina. El 12, 17 y 10% de los pacientes de esos tres brazos, respectivamente, no experimentaron respuesta primaria al tratamiento, definida como una disminución mínima de la carga viral de 1log.
Según un análisis por intención de tratamiento, las tasas de RVS12 fueron del 81% en el grupo que recibió 1.000mg diarios de alisporivir, del 83% en el brazo con 600mg de alisporivir y ribavirina, del 81% el brazo que tomó 800mg de alisporivir y ribavirina, del 77% en el grupo con alisporivir e interferón pegilado y del 58% en el grupo que siguió la terapia estándar.
Al incluir sólo a las personas que permanecieron las 24 semanas de tratamiento en su grupo inicial, las tasas de RVS12 fueron del 91% en el brazo de 1.000mg diarios de alisporivir, del 91% en el brazo con 600mg de alisporivir y ribavirina, del 94% en el brazo con 800mg de alisporivir y ribavirina, del 86% en el grupo que tomó alisporivir e interferón pegilado y del 74% en el grupo bajo terapia estándar. Este hecho indica que la respuesta virológica rápida fue un buen factor de predicción de RVS12.
Durante el tratamiento, ninguno de los participantes que recibió dosis diarias de alisporivir de 800 o 1.000mg experimentó rebrote de la infección, mientras que en los grupos de 600mg diarios este hecho se dio únicamente en un 3% de los casos.
Las tasas de recurrencia tras el tratamiento fueron del 4% en el grupo con 600mg de alisporivir y ribavirina, del 9% en el brazo con 800mg de alisporivir y ribavirina y del 18% en el grupo con alisporivir en monoterapia.
Por lo que respecta a los efectos adversos, entre las personas que no tomaron el fármaco junto a interferón pegilado, los efectos secundarios más comunes fueron problemas psiquiátricos (24%), náuseas (18%) y fatiga y dolor de cabeza (en ambos casos en el 13% de los participantes).
Las tasas de acontecimientos adversos graves, en los grupos con alisporivir, tuvieron lugar en el 1-11% de los participantes, mientras que en el brazo con terapia estándar la incidencia fue del 5%.
En los brazos que recibieron alisporivir, entre el 2 y el 8% de los participantes tuvieron que interrumpir su tratamiento por los efectos adversos, mientras que en el grupo que siguió tratamiento estándar no se produjo ninguna interrupción.
El 12% de los pacientes que recibieron alisporivir y ribavirina experimentaron incrementos moderados de bilirrubina, por un efecto de alisporivir sobre los transportadores de dicha sustancia, aunque fueron poco frecuentes los de mayor intensidad.
Pese a que en el presente estudio no se detectaron casos de pancreatitis, un total de seis personas de las aproximadamente 1.800 que recibieron alisporivir durante las fases de investigación realizadas hasta la fecha desarrollaron esa grave dolencia. De estas seis personas murió una. Este hecho ha llevado a la FDA a posponer el desarrollo clínico del fármaco.
Dados los buenos resultados observados en este estudio y a que la pancreatitis es también un efecto secundario asociado al uso de interferón (los seis casos se produjeron en personas que tomaban interferón y alisporivir), los investigadores realizarán más pruebas para evaluar si el empleo de alisporivir aumenta el riesgo de pancreatitis, de manera que se pueda desbloquear la situación en la cual la FDA ha situado al fármaco.
Fuente: HIVandHepatitis.
Referencia: Pawlotsky JM, Sarin SK, Foster G, Naoumov NV, et al. Alisporivir plus Ribavirin is Highly Effective as Interferon-free or Interferon-add-on Regimen in Previously Untreated HCV-GT2 or GT3 Patients: SVR12 Results from VITAL-1 Phase 2b Study. 47th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL 2012). Barcelona, April 18-22, 2012. Abstract 1405.
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