Se sabe que una única mutación de resistencia puede reducir la eficacia de los fármacos antirretrovirales, y se sabe que la mutación K65R confiere al virus resistencia a muchos fármacos de la familia de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido/nucleótido (ITIN/ITINt). No se comprende bien el impacto de otras mutaciones en el codón 65.
Sin embargo, actualmente un grupo de médicos de Estados Unidos han observado una peor respuesta al tratamiento del VIH y el desarrollo de múltiples otras resistencias en un paciente con una rara mutación, la K65N. Esta mutación reduce la eficacia de los fármacos ITIN.
El paciente era un hombre gay de treinta años de edad y origen afroamericano. Con un recuento de células CD4 de 19 de células/mm3 y una carga viral de aproximadamente 175.000 copias/ml cuando entró en un ensayo clínico en abril de 2003 e inició terapia antirretroviral consistente en el inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido (ITINN) efavirenz (Sustiva), abacavir (Ziagen) y 3TC (lamivudina, Epivir).
No se observaron mutaciones de resistencia a ITINN o ITIN en las muestras de sangre obtenidas al inicio. A pesar de que la carga viral del paciente disminuyó a aproximadamente 75 copias/ml tras ocho semanas de tratamiento, rebotó a 2.000 copias/ml a la semana doce. Las pruebas de resistencia genotípicas y fenotípicas revelaron la presencia de la mutación, K65N así como los mutaciones L1001 y K103N relacionadas con la resistencia a ITINN.
A la semana treinta, también se había desarrollado la mutación Y115F y se había reducido la susceptibilidad a efavirenz, nevirapina y los ITIN abacavir, 3TC y ddI, así como al análogo de nucleótido tenofovir. Tras 32 semanas de tratamiento, la carga viral del hombre fue de 100.000 copias/ml y su recuento de células CD4 fue sólo de 26 células/mm3.
El paciente manifestó que su adhesión a lo largo de la duración del tratamiento fue pobre y el seguimiento se interrumpió tras la semana 32 al mudarse a otro estado de EE UU.
El grupo de investigadores realizó una investigación de genotipos del VIH-1 en la base de datos de Stanford e identificaron sólo otras cinco personas con K65N o la mezcla K65N/K. En todos los casos excepto uno, los pacientes habían sido fuertemente pretratados con ITIN y ningún ITIN en particular estuvo relacionado con K65N.
"La mutación K65N es un ejemplo de una rara variante de aminoácido que confiere al virus resistencia a ITIN en ausencia de otras mutaciones de resistencia a ITIN conocidas", escribe el grupo de investigadores, que añade: "Este descubrimiento resalta la utilidad de las pruebas de resistencia fenotípicas, ya que la presencia de esta mutación puede tener impacto sobre la susceptibilidad a fármacos y este impacto podría no ser detectado empleando únicamente los actuales algoritmos de susceptibilidad a fármacos en combinación con la determinación de los genotipos".
Referencia: Ross LL. Et al. A rare reverse transcriptase mutation, K65N, confers reduced susceptibility to tenofovir, lamivudine and didanosine. AIDS 20: 787 – 789, 2006.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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