Barbara Mensch, de la organización Population Council, declaró en la conferencia: “La incapacidad de probar la efectividad de un producto deja sin respuesta la cuestión de su eficacia.”
Recientemente, hemos sido testigos del fracaso de varios ensayos que probaban nuevas tecnologías de la prevención, a pesar del excelente nivel de adhesión declarado por los participantes. En el reciente ensayo sobre Carraguard®, realizado por Population Council, el 96% de las mujeres declaró estar usando de forma correcta el gel. Sin embargo, cuando se examinaron los aplicadores para ver si realmente habían sido utilizados, se comprobó que sólo se habían gastado el 44%. De igual modo, los porcentajes de mujeres que declararon emplear siempre sólo condones, condones más gel o sólo el gel sumaron más del 100%.
Problemas similares podrían haber afectado al reciente ensayo HPTN 039, en el que se probó el uso de aciclovir para la profilaxis del herpes y donde la reducción de las úlceras genitales fue sospechosamente baja, a pesar de que la adhesión registrada fue del 94% según declaraciones de los participantes y a partir de los recuentos de pastillas.
Una baja adhesión, por sí misma, podría no poner en peligro un ensayo mientras haya un número suficiente de participantes que mantenga una buena adhesión y se sepa quiénes son unos y otros, declaró Mensch.
"Una escasa adhesión significa que los resultados de un análisis tipo ‘intención de tratar’ serán muy distintos de los de uno del tipo ‘por protocolo’-afirmó-, pero la incapacidad de determinar cuándo hay una pobre adhesión introduce un sesgo en los efectos hacia su nulidad." En otras palabras, la incapacidad incluso para comparar un análisis tipo ‘intención de tratar’ (donde los resultados son considerados como si todos los participantes hubieran mantenido adhesión a la medicación durante el ensayo) con otro del tipo ‘por protocolo’ (donde sólo se consideran los participantes que toman la medicación tal como fue prescrita) es probable que conduzca a resultados negativos aun en el caso de que el microbicida sea muy eficaz en las personas que lo emplean.
¿Qué hacen los expertos para intentar establecer unos datos de adhesión y comportamiento reales? Una estrategia consiste en el uso por parte de los participantes de un sistema de autoentrevista automatizada asistida por ordenador (ACASI, en sus siglas en inglés) en vez de realizar entrevistas cara a cara con los investigadores.
Esta técnica funcionó bien en un subestudio dentro del estudio sobre Carraguard®. Se trató de un estudio simulado, de tres meses de duración, en el cual 848 mujeres recibieron un gel placebo, pero se valoró como si estuvieran tomando un compuesto activo.
Además del empleo de la ACASI para valorar la adhesión, los investigadores visitaron a las mujeres para hacer un recuento de los aplicadores usados. El ensayo también empleó pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR, en sus siglas en inglés) para detectar la presencia de esperma en los fluidos vaginales y valorar así los niveles reales de actividad sexual.
Es extremadamente importante determinar esto último, ya que los expertos que trabajan en el campo de los microbicidas apenas están empezando a entender hasta qué punto llega el grado de falta de fiabilidad de las declaraciones sobre la actividad sexual que realizan los participantes en los ensayos.
Por ejemplo, en el ensayo MIRA (que examinó la posibilidad de emplear diafragmas femeninos para la prevención del VIH), la tasa de embarazos fue mayor entre las mujeres que declararon usar anticonceptivos que entre las que no. En una de las sedes del ensayo de Fase IIb MTN 035, que probó los microbicidas Buffergel o PRO2000 al 0,5%, el número de relaciones sexuales con condón que declararon las mujeres fue superior al número total de relaciones sexuales comunicadas a los investigadores.
En el ensayo simulado, se encontraron restos de semen en la vagina en el 19% de las mujeres que declararon no haber practicado sexo en las últimas 48 horas.
Se pueden facilitar datos falsos sobre las prácticas sexuales por diversos motivos, no todos relacionados con el engaño: Las mujeres pueden diferir en la definición de lo que es ‘practicar sexo’; podrían no declarar las relaciones no consensuadas o, simplemente, decir a los investigadores lo que esperan oír. Muy pocos somos sinceros respecto a nuestra vida sexual, ni siquiera con nosotros mismos.
La técnica ACASI resultó ser especialmente útil a la hora de valorar la falta de adhesión al producto. Las entrevistas cara a cara siempre arrojaron cifras menores de falta de adhesión que la técnica ACASI, como queda reflejado en la siguiente tabla:
|
Motivos para la falta de uso |
Entrevista personal |
ACASI |
|
“Podría producir daño” |
3% |
13% |
|
“Me quedé sin gel” |
5% |
14% |
|
“No tenía intimidad” |
4% |
15% |
|
“No hubo tiempo/sexo no previsto” |
18% |
39% |
Los investigadores también tuvieron que prestar atención a los especialistas en demografía y encuestadores de opinión respecto a cómo plantear las preguntas, añadió Mensch y, por ejemplo, preguntar: “¿Pudo emplear el gel la última vez que practicó sexo?”, en lugar de la más directa: “¿Utilizó el gel la última vez que practicó sexo?”
Aún mejor podría ser preguntada por la falta de uso: “¿En cuántas relaciones sexuales no pudo emplear el gel?” Los entrevistadores deberían recibir formación respecto a la utilización de preguntas adicionales para poder determinar el modo en que las participantes llegaron a las respuestas (“Cuando le pregunté cuántas parejas sexuales había tenido, cómo las contó?”) así como su comprensión de los términos empleados (“¿Qué es para usted una pareja sexual?”).
Barbara Mensch planteó una lista de cuestiones que hasta ahora en los ensayos de microbicidas no se habían preguntado o respondido: ¿Las participantes en situación de mayor riesgo presentan el mayor nivel de adhesión o el menor? ¿En qué circunstancias es más o menos probable que se empleen los microbicidas? ¿Qué influencia tienen parejas y familia sobre las mujeres? ¿Son las poblaciones realmente representativas de la población diana y, en caso negativo, es importante?
Los futuros ensayos intentarán responder a algunas de estas preguntas con un seguimiento más sofisticado. Por ejemplo, la sede de Malaui del ensayo MTN 035 ha empezado a utilizar un sistema de preguntas a las participantes tipo ACASI de forma escrita, oral y con gráficos.
El estudio sobre el gel de tenofovir CAPRISA 004, recientemente iniciado en Suráfrica, está considerando la posibilidad de proporcionar a las participantes unas terminales tipo Blackberry modificadas para registrar el uso de gel así como diversos aspectos de su comportamiento, y transmitir los datos al centro. Por su parte, el Partenariado Internacional por los Microbicidas (IPM, en sus siglas en inglés) considera la posibilidad de realizar la observación más directa posible del uso del gel que efectúan las mujeres en su serie de estudios sobre dapivirina (TMC120), sin poner en peligro o estigmatizar a las participantes.
En conclusión: El reciente fracaso del ensayo sobre Carraguard® a la hora de ofrecer un resultado positivo no ha afectado ni al entusiasmo ni a la fe en el concepto de microbicidas de investigadores y activistas. En vez de eso, ha puesto de relieve la extrema complejidad de estos grandes ensayos, así como las numerosas influencias sociales y de comportamiento que los investigadores han de tener en cuenta para obtener unos resultados significativos, dada la cantidad de millones de dólares invertidos en esos estudios.
Referencia: Mensch, B. Approaches to integration of behavioral research into regulatory phase I II, and III studies of microbicides. Plenary presentation, microbicides Conference, Delhi. 2008.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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