Los ITIN constituyen la base de los regímenes TARGA actuales, pero están relacionados con una variedad de posibles efectos secundarios cuando se usan durante mucho tiempo.
Uno de los problemas más comunes y potencialmente graves es la toxicidad mitocondrial, que se produce cuando la mitocondria del organismo se daña o destruye. Las mitocondrias son estructuras que se encuentran en la mayoría de las células humanas y son esenciales para la producción de energía
Su daño puede provocar problemas tanto leves como graves, incluyendo debilidad muscular (miopatía), pérdida de sensibilidad en dedos de pies y manos (neuropatía periférica) o pancreatitis.
En su forma más grave puede provocar acidosis láctica, una acumulación de ácido láctico en el organismo que puede ser mortal.
No todos los pacientes tratados durante mucho tiempo con ITIN desarrollan toxicidad mitocondrial, lo que sugiere que podrían estar implicados factores genéticos.
Se cree que los ITIN provocan toxicidad mitocondrial a través de la inhibición de una enzima denominada polimerasa γ que está implicada en la replicación del ADN dentro de la mitocondrias.
Un equipo de investigadores japoneses y tailandeses aisló ADN de 11 pacientes con un historial de niveles elevados de ácido láctico inducidos por estavudina y secuenció el gen de la polimerasa γ. También tomó ADN de cinco personas con niveles normales de ácido láctico a pesar del uso a prolongado de estavudina.
En 2 de los pacientes con niveles elevados de ácido láctico se encontró un polimorfismo previamente registrado.
Sin embargo, en una mujer de 34 años se encontró una mutación completamente novedosa en la polimerasa γ que resultó en el reemplazo del aminoácido arginina por cisteína en la posición 964 de la proteína enzimática. La mutación ha sido denominada R964C.
Cuando el equipo de investigadores añadió estavudina a cultivos que contenían células con el gen mutado, se descubrió que los niveles de ADN mitocondrial disminuyeron significativamente.
Los autores también querían averiguar si esta mutación afectaba a la actividad de la propia enzima. Para ello, aislaron versiones tanto mutantes como normales (o "tipo salvaje") de la enzima y descubrieron que la polimerasa γ mutante tenía sólo un 14% de la actividad de la enzima tipo salvaje (Yamanaka 2007).
El equipo de investigadores cree que antes de la exposición a estavudina, la mutación R964C comprometía la actividad mitocondrial de la mujer, pero justo por encima del umbral en que podría causar problemas.
Pero una vez empezó a tomar ITIN, su actividad mitocondrial disminuyó por debajo de este umbral y comenzó a provocar un fallo mitocondrial agudo y acidosis láctica.
Dado que fue la única paciente con acidosis láctica que tuvo esta mutación en el gen de la polimerasa γ, deben existir otros factores implicados en la toxicidad mitocondrial inducida por ITIN.
Pero el equipo de investigadores afirma que ésta es la primera vez que se ha establecido una correlación directa entre este efecto secundario, la función de una forma genéticamente mutada de la polimerasa γ y la acción de estavudina.
No se observó la mutación en otras 26 personas tailandesas con VIH estudiadas posteriormente ni en 100 personas sanas en Tailandia.
Sin embargo, cinco de 27 parientes de la mujer examinados presentaron una copia del gen mutado. En el caso de la mujer, las dos copias del gen presentaban la mutación.
Un artículo editorial en el mismo número de JID afirma: "Como ocurre con todos los hallazgos importantes, [esta] observación abre una nueva puerta para resolver el rompecabezas que supone la toxicidad mitocondrial".
Añade que esto supone acercarse un paso más a las terapias antirretrovirales individualizadas, pero añade que: "Dicha tarea supone muchos retos, pero no es demasiado ambiciosa, debido a la potencia intrínseca que supone en relación al cuidado del paciente" (Lewis 2007).
Estavudina solía ser un ITIN empleado habitualmente en regímenes TARGA de primera línea, pero su uso empezó a ser menos frecuente cuando se descubrió que era más propenso que otros ITIN a provocar toxicidad mitocondrial.
Sin embargo, sigue siendo un componente de tratamientos combinados GPO-vir y Triomune, ambos empleados a menudo en países de recursos limitados.
Referencia: Yamanaka H et al. Novel mutation of human DNA polymerase γ [gamma] associated with mitochondrial toxicity induced by anti-HIV treatment. Journal of Infectious Diseases 195:1419-1425, 2007.
Lewis W. Pharmacogenomics, toxicogenomics and DNA polymerase γ. Journal of Infectious Diseases 195:1399-1401, 2007.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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