Un nuevo antirretroviral en fase IIa de investigación ha mostrado resultados prometedores en un estudio llevado a cabo por un equipo de investigadores pertenecientes a diversas universidades estadounidenses, publicado en la edición digital de PLoS ONE. Si los resultados son verificados en subsiguientes ensayos, el fármaco, conocido como KP-1461, podría ser el primer análogo de nucleósido en la terapia anti-VIH con un mecanismo diferente a la inhibición de la transcriptasa inversa.
El antirretroviral, pese a ser un análogo de nucleósido, no inhibe la replicación del VIH como en el caso de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIN), sino que incrementa la tasa de mutaciones del virus al reproducirse hasta el punto de generar virus defectuosos incapaces de replicarse, proceso conocido como mutagénesis letal.
Hasta la fecha, el proceso de desarrollo del fármaco ha sido ciertamente accidentado, ya que, mientras los estudios preliminares obtuvieron buenos resultados, ensayos posteriores no pudieron reproducirlos, lo que llevó a la interrupción de los estudios con KP-1461 en el año 2008. Sin embargo, en el año 2009, Koronis Pharmaceuticals, compañía propietaria de la molécula, anunció que una revisión exhaustiva de los datos clínicos confirmó la actividad antiviral del fármaco tanto in vitro como in vivo, lo que condujo a la compañía a proseguir la investigación clínica del antirretroviral.
El presente análisis evaluó los resultados de un estudio realizado con personas con VIH y experiencia en tratamientos que tomaron 1.600mg de KP-1416 dos veces al día durante 124 días. El estudio secuenció 105 moléculas de ARN vírico por muestra, tomada cada una de ellas al inicio del estudio y a los 56 y 124 días de tratamiento. El ensayo comparó los resultados de 10 personas que recibieron tratamiento con 10 que tomaron placebo (controles), llegándose a secuenciar un número superior a 7 millones de pares de bases (los “ladrillos” que componen el material genético del VIH).
Los investigadores observaron que, a pesar de que las cargas virales de las personas tratadas no descendieron y los niveles globales de mutaciones del VIH no se vieron incrementados, sí que se apreciaron alteraciones en los espectros de mutaciones del virus. Así, se halló que el número de mutaciones particulares -aquellas encontradas solo en una secuencia viral y que han tenido lugar en ciclos de replicación recientes- se vio significativamente incrementado en las personas tratadas al compararlas con los controles tras 56 (p= 0,038) y 124 (p= 0,002) semanas de terapia con KP-1461.
Al evaluar las mutaciones y de forma coherente con el mecanismo de acción teórico del fármaco, se advirtió un predominio de mutaciones que implicaban cambios de adenosina por guanosina o viceversa (p= 0,01), mientras que aquellas en las que tenían lugar cambios de timidina por citidina o viceversa presentaban una frecuencia inferior.
Los resultados del estudio son esperanzadores, aunque, dado el pequeño tamaño de la muestra y la complejidad del mecanismo de acción, serán necesarios nuevos ensayos para refrendar los resultados y establecer qué papel tendría KP-1461 en el tratamiento de las personas con VIH.
Fuente: HIVandHepatitis.
Referencia: Mullins JI, Heath L, Hughes JP, et al. Mutation of HIV-1 Genomes in a Clinical Population Treated with the Mutagenic Nucleoside KP1461. PLoS ONE 6(1): e15135. January 14, 2011 (Epub).
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