Tradicionalmente, la terapia antirretroviral de gran actividad [TARGA] es la combinación de un inhibidor de la proteasa (IP) o un no análogo de nucleósido (ITINN) junto con una pareja de análogos de nucleósido/nucleótido (ITIN/ITINt). La reciente disponibilidad de nuevos fármacos pertenecientes a nuevas clases de antirretrovirales permite una mayor flexibilidad para confeccionar diferentes tipos de regímenes diferentes a los utilizados hasta ahora. Sin embargo, antes de que las nuevas combinaciones de antirretrovirales puedan suponer un cambio de paradigma en las actuales recomendaciones de tratamiento, necesitarán mostrar su eficacia y seguridad en los ensayos clínicos.
Varios son los estudios en curso que intentan probar nuevos regímenes antirretrovirales que prescindan del uso de ritonavir (Norvir®) como potenciador de inhibidores de la proteasa o del empleo de análogos de nucleósido/nucleótido, como consecuencia de los efectos secundarios a corto plazo asociados a estos fármacos y de la toxicidad a largo plazo. Los resultados de dos ensayos que evaluaron las combinaciones experimentales sin ITIN/ITINt de, por un lado, lopinavir/ritonavir (Kaletra®) más raltegravir (Isentress®), y por otro, maraviroc (Celsentri®) y atazanavir (Reyataz®) potenciado por ritonavir, fueron presentados en la XVIII Conferencia Internacional del Sida, celebrada la semana pasada en Viena [Austria] (véanse La Noticia del Día 20/07/2010 y 23/07/2010).
En esta misma línea, durante la misma conferencia, se expusieron los resultados del estudio piloto SPARTAN. Este ensayo clínico, a doble ciego, inscribió a 94 personas con VIH sin experiencia previa en el uso de medicamentos antirretrovirales, de las cuales 64 fueron distribuidas aleatoriamente para recibir 300mg de atazanavir (sin potenciar por ritonavir) junto con 400mg de raltegravir, ambos tomados dos veces al día, y 30 para tomar una vez al día una combinación estándar formada por 300/100mg de atazanavir/ritonavir junto con 300/200mg de tenofovir/emtricitabina (Truvada®).
Los participantes tenían un promedio de edad de 40 años en el momento de entrar al estudio, en su amplia mayoría (alrededor de un 90%) eran hombres y casi un 80% eran de etnia blanca. El promedio en el recuento basal de CD4 fue de aproximadamente 260 células/mm3, y el número de participantes estaba más o menos equilibrado en los dos grupos establecidos de acuerdo con la carga viral basal (alta: ≥100.000 copias/mL y baja: <100.000 copias/mL), aunque los recuentos de carga viral elevada fueron más habituales entre los participantes del grupo al que se administró atazanavir y raltegravir.
El criterio principal de valoración del estudio fue la tasa de pacientes que consiguieron reducir la carga viral por debajo de las 50 copias/mL tras 24 semanas de tratamiento.
En torno a un 10% de los pacientes en ambos grupos (6 participantes en el grupo de atazanavir/raltegravir y 3 en el de atazanavir/ritonavir más tenofovir y emtricitabina) se retiraron del estudio. En el grupo de atazanavir/ritonavir, los motivos de la salida del estudio fueron los siguientes: dos personas retiraron su consentimiento, dos desarrollaron ictericia, una tuvo ritmo cardíaco irregular y una desarrolló cáncer de pulmón. Los seis participantes habían logrado la indetectabilidad viral antes de interrumpir el tratamiento. En el grupo al que se administró la terapia anti-VIH estándar, los motivos del abandono fueron pérdida del seguimiento en un paciente y resultados anómalos en el electrocardiograma en dos participantes.
Según un análisis por intención de tratamiento a las 24 semanas, un 74,6% de los participantes que recibieron atazanavir/raltegravir y un 63,3% de aquéllos a los que se administró el tratamiento estándar obtuvieron respuesta virológica, definida como carga viral indetectable (<50 copias/mL) en dos mediciones consecutivas o supresión tras un rebote viral. En un subgrupo de 70 participantes que fueron seguidos durante un período de 48 semanas, las tasas de respuesta virológica se elevaron a 82,2 y 76%, respectivamente.
En un análisis menos estricto, en el que se excluyó a aquéllas personas que interrumpieron el tratamiento, las tasas de respuesta virológica a la semana 24 fueron del 81% en el grupo de atazanavir/raltegravir y del 70,4% en el grupo de atazanavir/ritonavir más tenofovir/emtricitabina.
El aumento en el recuento de células CD4 fue de 166 células en el grupo de atazanavir/ritonavir y de 127 células en el de tratamiento estándar.
La combinación atazanavir/ritonavir no pudo conseguir o mantener la carga viral por debajo de 50 copias/mL a la semana 24 en 11 participantes -17%- (ocho de los cuales tenían cargas virales basales superiores a 250.000 copias/mL), y el tratamiento estándar no lo logró en 8 personas (26%) [cuatro con viremias basales superiores a 250.000 copias/mL].
Seis participantes (9,5%) del grupo con atazanavir/ritonavir tenían una carga viral superior a 400 copias/mL a la semana 24 en comparación con un paciente (3%) del grupo con tratamiento estándar. De los 6 pacientes del grupo de atazanavir/raltegravir con una carga viral por encima de 400 copias/mL a la semana 24, en 4 (6,3%) se observaron indicios de resistencia a raltegravir, pero no a atazanavir. De los 2 participantes restantes, uno desarrolló resistencia fenotípica a raltegravir, pero sin indicios de resistencia genotípica a la semana 24, y el otro tuvo un gen de la integrasa que no pudo ser estudiado de forma apropiada. En el único paciente del grupo de tratamiento estándar con una carga viral superior a 400 copias/mL a la semana 24 no se hallaron indicios de resistencia ni a los IP ni a los ITIN/ITINt utilizados.
Aunque por los resultados el régimen basado en atazanavir/raltegravir parece un poco más potente que el tratamiento estándar, esta ligera superioridad no se mostró al evaluar el perfil de seguridad.
Los efectos secundarios de moderados a graves asociados al tratamiento se registraron en un 30,2% de los participantes del grupo con atazanavir/raltegravir y en un 33,3% de los del grupo con tratamiento estándar. No obstante, los incrementos de la bilirrubina de moderados a graves, un efecto secundario bien conocido y vinculado a atazanavir que puede provocar ictericia [acumulación de pigmentos biliares en la sangre, cuya señal exterior más perceptible es la amarillez de la piel y de las conjuntivas], se produjeron en un 60,3% de las personas que recibieron atazanavir/raltegravir y en un 46,7% de aquéllas a las que se administró el tratamiento estándar. Cuando los investigadores evaluaron sólo los incrementos graves de la bilirrubina, advirtieron que éstos se dieron en 13 de los 63 (20,6%) participantes del grupo de atazanavir/raltegravir y en ninguno de los voluntarios del grupo con tratamiento estándar.
Con el fin de explicar tales hallazgos, los investigadores realizaron más análisis y encontraron que las concentraciones de atazanavir eran más elevadas en el grupo de atazanavir/raltegravir que en el grupo al que se administró el tratamiento estándar.
A pesar de que ritonavir puede provocar elevaciones de los niveles de lípidos y de que atazanavir tiene un bajo impacto sobre el metabolismo de éstos, no se apreciaron en este estudio diferencias significativas entre los dos grupos por lo que respecta a los niveles de colesterol y triglicéridos a lo largo de las 24 semanas de tratamiento. No obstante, sí se pudieron advertir algunas mejoras, como por ejemplo que el cociente colesterol total / colesterol HDL [un cálculo por el que se puede determinar el riesgo de enfermedad cardiovascular], que fue de 4,4 en ambos grupos al inicio del estudio, mejoró a 3,8 en el grupo de atazanavir/raltegravir y permaneció invariable en el grupo de tratamiento estándar.
En sus conclusiones, los autores afirman que las tasas de respuesta a atazanavir/raltegravir durante las 24 semanas de seguimiento coincidieron con las observadas con el uso del tratamiento estándar actual. Aunque no se produjeron efectos secundarios nuevos o no esperados con la dosis de 300mg de atazanavir dos veces al día, los resultados muestran que las tasas de elevaciones graves de la bilirrubina son claramente más altas en aquellas personas que recibieron la combinación atazanavir/raltegravir. Los expertos también señalan como un aspecto preocupante el desarrollo de mutaciones de resistencia a raltegravir en cuatro pacientes a los que se administró dicha combinación experimental.
El estudio había planificado controlar la seguridad y la recuperación de células CD4 hasta la semana 96, pero como consecuencia de las preocupaciones acerca de las elevaciones de la bilirrubina y el desarrollo de resistencia, se ha interrumpido antes de lo previsto.
Fuente: Aidsmeds / Elaboración propia.
Referencia: Kozal M, Lupo S, DeJesus E, et al. The SPARTAN study: a pilot study to assess the safety and efficacy of an investigational NRTI- and RTV-sparing regimen of atazanavir (ATV) experimental dose of 300mg BID plus raltegravir (RAL) 400mg BID (ATV+RAL) in treatment-naive HIV-infected subjects). XVIII International AIDS Conference, 18-23 July 2010, Vienna, abstract THLBB204.
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