Aunque en general la actividad antiviral no fue especialmente destacada, una prueba de genotipo permite predecir qué pacientes tienen probabilidades de responder bien.
Los inhibidores de la maduración actúan en una etapa tardía del ciclo vital del VIH, interfiriendo con el ensamblaje final y el proceso de “gemación” de nuevas partículas virales. El candidato en fase más avanzada de esta familia, bevirimat dimeglumina, ha tenido un tránsito agitado a través de su línea de desarrollo.
El fármaco, denominado originalmente PA-457, fue descubierto por Panacos Pharmaceuticals. Aunque en los primeros estudios demostró poseer una prometedora actividad antiviral, la formulación en pastilla presentaba una escasa biodisponibilidad, lo que se traduce en unas concentraciones en sangre menores de las esperadas.
Bevirimat consiguió ofrecer unos resultados más favorables en Study 203, un ensayo de fase II presentado en la edición del año pasado de la ICAAC, una vez se mejoró la formulación y se determinó que una prueba genotípica permite predecir la probabilidad de la respuesta de los pacientes. Myriad Pharmaceuticals adquirió todos los derechos sobre el fármaco en enero de 2009, al que cambió su designación por la de MPC-4326.
En el encuentro de este año, Mark Bloch y un equipo de colaboradores presentaron los resultados de Study 204, un ensayo abierto de fase II. La mayoría de los 32 participantes iniciaban la terapia antirretroviral por primera vez, pero la cohorte también incluyó algunos pacientes con experiencia en tratamiento que tenían resistencia a uno o más fármacos aprobados y habían estado recibiendo una terapia estable durante al menos ocho semanas (excepto por un período de ‘lavado’ de al menos tres días antes de iniciar la toma de bevirimat).
Todos los participantes eran hombres, el 95% de etnia blanca, y la media de edad fue de 40 años. En el momento de la inscripción, la media en el recuento de CD4 era de unas 400 células/mm3 y la media de la carga viral rondaba las 63.000 copias/mL. Debido a cuestiones de seguridad identificadas en estudios con animales donde se emplearon dosis mucho más elevadas, se excluyó a los pacientes que presentaran un historial de ataques o apoplejías.
Los participantes recibieron una monoterapia con bevirimat a dosis de 200 ó 300mg, empleando pastillas de 50mg, administradas con comida, a lo largo de 14 días.
Al final del período de dosificación, la carga viral general disminuyó en una media de 0,54log10 en el brazo de 200mg y de 0,70log10 en el brazo de 300mg. Sin embargo, las respuestas fueron muy variables entre los pacientes individuales.
Al utilizar los datos de 100 participantes en dos ensayos de fase II realizados con anterioridad, el equipo de investigadores desarrolló un algoritmo de predicción basado en cinco polimorfismos (o variaciones específicas) claves en el gen gag del VIH.
Cuando se clasificaron los participantes según el mencionado algoritmo, los pacientes predichos como respondedores experimentaron una disminución de la carga viral de un promedio de 1,15log10, frente a sólo 0,17log10 en el caso de los pacientes predichos como no respondedores.
Los descensos generales de la carga viral no divergieron de forma significativa entre los brazos de 200 y 300mg. Sin embargo, entre los participantes predichos como buenos respondedores a partir de la prueba genotípica, el descenso viral fue superior en el brazo de 300mg.
En general, bevirimat se toleró bien. Aunque la mayor parte de los participantes declaró sufrir al menos un acontecimiento adverso, habitualmente éste fue de tipo leve o moderado. Los efectos secundarios más habituales fueron el dolor de cabeza y los síntomas gastrointestinales (incluyendo un caso de estreñimiento de grado 3). No se detectaron anomalías importantes en los resultados de las pruebas de laboratorio ni acontecimientos clínicos graves.
Los autores concluyeron que la formulación en pastillas de 50mg de bevirimat resultó “segura y bien tolerada” y que las concentraciones valle (las más bajas) permanecieron por encima del nivel objetivo con la toma de dos veces al día tanto de la dosis de 200mg como de la de 300mg.
El equipo de investigadores también ha desarrollado una formulación de bevirimat en pastilla de 100mg. Como se informó en un póster durante la conferencia, la nueva pastilla presentó un buen perfil farmacocinético y de seguridad a lo largo de 15 días de dosificación. De nuevo, los acontecimientos adversos más habituales fueron de tipo gastrointestinal y dolor de cabeza.
Myriad pretende iniciar un estudio de fase IIb de bevirimat en un futuro próximo, empleando la pastilla de 100mg.
Referencias: Bloch M, et al. Efficacy, safety and pharmacokinetics of MPC-4326 (bevirimat dimeglumine) 200mg BID and 300mg BID monotherapy administered for 14 days in subjects with HIV-1 infection. 49th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, abstract H-1230, 2009.
Lalezari J, et al. Pharmacokinetics and safety of a novel 100 mg tablet formulation of MPC-4326 in subjects with HIV-1 infection. 49th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, abstract A1-1309, 2009.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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