El estudio, publicado en la edición de 1 de septiembre de Journal of Infectious Diseases, pone de manifiesto que, una vez que se desarrolla la resistencia inicial a AZT ó d4T (resistencia a los análogos de la timidina), la aparición de otras mutaciones que confieren resistencia tiende a ser un proceso lento, desarrollándose de media una de estas mutaciones a lo largo de 4,3 años de seguimiento.
Es probable que los hallazgos sirvan de argumento para los dos bandos del debate respecto al seguimiento de la infección por VIH empleando pruebas de laboratorio en los países en vías de desarrollo, tras los resultados recientemente presentados del estudio DART, realizado en Zimbabue y Uganda.
El ensayo DART evidenció que los resultados clínicos de los pacientes que sólo recibieron un seguimiento clínico (sin controlar el recuento de CD4) mientras tomaban TARV fueron apenas ligeramente peores, a lo largo de cinco años, que los de los pacientes cuyo recuento de CD4 fue monitorizado de forma periódica.
Los críticos del enfoque DART afirman que la falta de seguimiento mediante pruebas de laboratorio conduce a largos períodos de replicación viral descontrolada, durante los cuales se pueden desarrollar resistencias de alto nivel. Esto hace que los pacientes corran el riesgo de que su respuesta al tratamiento de segunda línea sea mala y también de sufrir un deterioro inmunitario que puede conducirles a nuevas enfermedades relacionadas con sida, o muerte.
Aquellos que consideran que el seguimiento mediante pruebas de laboratorio puede no ser siempre esencial, señalan que existen pocos datos sobre las respuestas a la terapia de segunda línea tras un fracaso de tratamiento prolongado, y cuestionan hasta qué punto las pruebas de carga viral provocarían unos mejores resultados, especialmente si los pacientes cambian a regímenes de tratamiento con poco riesgo de presentar resistencias cruzadas con los fármacos empleados en la terapia de primera línea.
(Se prevé que un estudio sucesor del DART, el denominado EARNEST, compruebe la eficacia de una monoterapia con lopinavir/ritonavir (Kaletra®) en el tratamiento de segunda línea, así como del uso de Kaletra® y raltegravir, en comparación con el régimen de segunda línea recomendado por la Organización Mundial de la Salud (OMS), compuesto por un inhibidor de la proteasa potenciado más dos análogos de nucleósido. El tratamiento de segunda línea y los estudios sobre resistencias en entornos con pocos recursos son revisados en una reciente edición de HIV & AIDS Treatment in Practice [en inglés]).
Una de las cuestiones críticas es hasta qué punto el tratamiento prolongado con un régimen que fracasa conduce a la aparición de resistencias virales que puedan comprometer futuras opciones terapéuticas. Un equipo de investigadores del estudio de cohorte EuroSIDA decidió analizar la emergencia de la forma principal de resistencia cruzada -el desarrollo de mutaciones que afectan a otros análogos de la timidina en pacientes que mantienen un tratamiento que fracasa-.
Las mutaciones asociadas a los análogos de la timidina (TAM, en sus siglas en inglés) surgen cuando los pacientes toman un tratamiento que contiene d4T ó AZT y no consigue suprimir completamente la carga viral. La presencia de virus con tres o más TAM puede comprometer de forma importante la posterior respuesta a los fármacos análogos de nucleósido o nucleótido recomendados en la terapia de segunda línea (tenofovir, abacavir y ddI [didanosina]) si se producen en un patrón denominado ruta TAM-1, observada con más frecuencia en el virus de pacientes cuyo régimen fracasado contenía d4T.
Las TAM que provocan un pequeño nivel de resistencia cruzada aparecen con bastante rapidez tras el fracaso del tratamiento, pero no se sabe mucho de la rapidez con la que se acumulan posteriores mutaciones. Los estudios transversales han identificado la presencia de TAM en el virus de entre el 5 y el 45% de los pacientes que seguían una terapia que fracasaba en entornos con pocos recursos.
El equipo de investigadores de EuroSIDA identificó 339 pacientes de la cohorte que habían estado tomando un régimen que contenía un fármaco de la familia de los análogos de la timidina, presentaban un carga viral por encima de 500 copias/mL, disponían de los resultados de dos pruebas de resistencia genotípica cuando su carga viral era detectable y que mantuvieron una carga viral detectable durante el período entre pruebas de resistencia.
Los pacientes elegibles para la inclusión en el estudio tendieron a tener una gran experiencia en tratamientos. El 56% había experimentado un fracaso virológico de al menos cuatro fármacos antes de la primera prueba de resistencia elegible para el análisis en este estudio, y el 72% había sufrido el fracaso de un inhibidor de la proteasa.
En el momento de realizar la primera prueba de resistencia, los pacientes ya habían estado tomando AZT durante una mediana de 9 meses (el 29% de la muestra) y d4T durante una mediana de 15 meses (el resto), y la mediana de la carga viral fue de 4,11log10 (algo más de 12.500 copias/mL). El 70% de los pacientes estaba tomando 3TC (lamivudina) junto con el análogo de la timidina y el 52%, o bien nevirapina o efavirenz.
Durante el intervalo entre la primera y la segunda prueba de viremia (una media de seis meses), las cargas virales permanecieron muy estables, aumentando apenas 0,03log10 al mes. Durante este período de observación, se identificaron 126 nuevas TAM en 548 persona-años de seguimiento, lo que equivale a 0,23 nuevas mutaciones por año. A este ritmo, serían necesarios 4,3 años para que se desarrolle una nueva mutación de resistencia asociada a los análogos de la timidina, según afirman los autores.
En el momento de efectuar su primera prueba de resistencia, el 90% de los pacientes albergaba un virus que tenía al menos una TAM. Este porcentaje había subido a un 93% en el momento de la segunda prueba. Una proporción bastante elevada de pacientes cuyo virus mostraba un perfil de resistencia TAM-1 (relacionado con d4T) ya presentaban un gran nivel de resistencia cruzada frente a otros análogos de nucleósido (el 68% tenía virus con la mutación 215Y, por ejemplo, y el 65%, con la mutación 41L). Los pacientes cuyo virus tenía un perfil de resistencia TAM-2 (relacionado más habitualmente con el tratamiento con AZT) mostraron una menor frecuencia basal de mutaciones de resistencia (el 62% de los pacientes tenía un virus con al menos una mutación).
La adquisición de nuevas TAM fue más rápida en el caso de pacientes cuyo virus tenía tres o menos TAM basales y en el de VIH con una mayor sensibilidad basal a todos los fármacos en el régimen que fracasaba. La adquisición de resistencias fue mucho más rápida cuando las mutaciones asociadas a análogos de la timidina se acumularon en la ruta de resistencia TAM-2, generalmente relacionada con AZT.
Esta acumulación más rápida en el grupo TAM-2 en el caso de los pacientes cuyo virus presentaba menos mutaciones podría explicarse por las menores tasas de resistencia a fármacos en las primeras pruebas realizadas en este grupo. Es posible que los pacientes en el grupo TAM-1 -cuyo virus ya mostraba una elevada frecuencia de mutaciones en la primera prueba de resistencia- simplemente hubieran llegado al punto en el que dejara de ser tan probable que emergieran nuevas resistencias, debido al coste acumulado que tendrían sobre la capacidad del virus de replicarse.
Los pacientes que tomaban tenofovir tuvieron el ritmo más lento de aparición de nuevas TAM en su virus. Por su parte, entre las personas que tomaban no análogos de nucleósido esta velocidad fue superior a la observada entre las que recibían inhibidores de la proteasa.
Los autores afirman que no pueden determinar por qué se mantuvieron los regímenes fracasados durante períodos prolongados de tiempo, pero descartaron aumentos lentos de la carga viral al demostrar que no hubo diferencias en la tasa de acumulación [de mutaciones] entre los que tenían un par de pruebas de resistencia y los que habían realizado más de dos.
Un punto débil de este análisis es que no puede proporcionar información sobre la respuesta posterior, pero los autores emplearon dos algoritmos para predecir una posterior sensibilidad al fármaco a partir de las mutaciones de resistencia (el Sistema de Interpretación Rega y el sistema ANRS) e informaron que, al considerar las mutaciones que aparecieron entre las dos pruebas de resistencias, el par de nucleósidos que sufrirían la menor pérdida de actividad como resultado de las mutaciones de resistencia serían tenofovir y 3TC, una de las dos bases de análogos de nucleósido recomendadas por la OMS para su uso en el tratamiento de segunda línea en entornos con recursos limitados.
Implicaciones
No es probable que los hallazgos resuelvan los desacuerdos en torno a las estrategias de seguimiento del tratamiento, pero indican que los riesgos de las malas respuestas a la terapia de segunda línea por retrasar el cambio varían notablemente entre pacientes. Es necesario disponer de más análisis de estudios como el DART para determinar cómo el perfil de resistencias y la duración de un tratamiento fracasado pueden afectar a las posteriores respuestas a los tratamientos de segunda y tercera línea.
Referencia: Cozzi-Lepri A, et al. Rate of accumulation of thymidine analogue mutations in patients continuing to receive virologically failing regimens containing zidovudine or stavudine: implications for antiretroviral therapy programs in resource-limited settings. J Infect Dis. 2009; 200: 687-697.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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