Un estudio publicado en Journal of Clinical Investigation ha concluido que, en algunas personas con el VIH, las partículas virales defectivas -incapaces de replicarse- producidas por una pequeña población de células infectadas serían las responsables de la presencia de carga viral detectable aún teniendo niveles excelentes de adherencia al tratamiento. En estas personas podría no ser necesario ni efectivo realizar cambios de tratamiento, por lo que parece importante desarrollar algún tipo de prueba utilizable en la práctica clínica rutinaria para detectar este tipo de cargas virales que nada tendrían que ver con un fracaso terapéutico.
Aunque todas las personas con buena adherencia al tratamiento antirretroviral y en ausencia de mutaciones de resistencia experimentan activaciones esporádicas que producen cargas virales muy bajas -sólo detectables con pruebas ultrasensibles, que no son las utilizadas de forma rutinaria-, aproximadamente una de cada 250 personas que se hallan en tales circunstancias experimentan aumentos mayores, hasta llegar a niveles detectables en pruebas rutinarias, aunque en su mayor parte por debajo de las 1.000 copias/mL. Se trata de casos que generan frustración tanto a la propia persona con el VIH como a los profesionales sanitarios que la atienden, pues el manejo de estos casos no está bien definido.
Bajo la hipótesis de que estas situaciones podrían deberse a virus defectivos, con errores en su material genético, incapaces de infectar nuevas células (por tanto, poco visibles para el sistema inmunitario) y que provienen directamente del núcleo de células infectadas (por lo que los antirretrovirales, dirigidos en su mayoría a enzimas tales como la transcriptasa inversa o la integrasa, no alterarían sus procesos), un equipo de investigadores puso en marcha un pequeño estudio para determinar el grado de exactitud de dicha hipótesis.
Cuatro personas con carga viral detectable persistente fueron incluidas en el estudio. Sus edades oscilaban entre los 58 y los 63 años. Dos eran de etnia blanca y dos de etnia negra. Su tiempo tras el diagnóstico del VIH se movía entre los 15 y los 32 años y llevaban en tratamiento antirretroviral entre 8 y 27 años. Todos los participantes tenían niveles de CD4 estables y superiores a 600 células/mm3. Tres de ellos tenían cargas virales cercanas a las 100 copias/mL, mientras que el cuarto llegaba a niveles superiores a 3.000 copias/mL. En los cuatro casos se habían probado optimizaciones del tratamiento antirretroviral (cambiando fármacos) que, en ningún caso, lograron cambiar la detectabilidad viral. Un factor interesante y que iría en la línea de la hipótesis de los virus defectivos era que estas personas nunca tenían caídas en los niveles de CD4, lo que apuntaba a que la carga viral detectable no implicaba la infección y posterior pérdida de células CD4+.
Para identificar si los posibles virus defectivos provenían de células recién infectadas o directamente de los reservorios, los investigadores compararon el tamaño y la diversidad de los reservorios de los participantes con los de las partículas víricas detectadas en su sangre. Cabe destacar que, si la carga viral proviene de células recién infectadas, la variabilidad genética de las partículas víricas detectadas es alta (ya que la transcriptasa inversa produce muchos errores de transcripción y, por tanto, partículas con diferencias entre ellas). En cambio, si dichas partículas proceden de los reservorios, estas son muy parecidas, ya que, al utilizar la maquinaria celular en vez de la transcriptasa inversa del VIH, su precisión es muy superior, siendo las partículas mucho más semejantes entre ellas.
Al analizar la diversidad de las partículas víricas detectadas, los investigadores observaron que eran casi idénticas, lo que apuntaría a que las partículas víricas defectivas detectadas provenían directamente de los reservorios.
Los virus defectivos detectados, además, carecían de componentes críticos para poder infectar nuevas células y replicarse. Gracias a ello, pasarían desapercibidos para el sistema inmunitario (pues muchas de las señales que le permiten detectar el VIH se basan en su proceso de infección de nuevas células) y también evitarían la acción de los antirretrovirales -cuyo mecanismo de acción tiene lugar desde que el virus infecta una célula hasta que se integra en su núcleo, pero no presentan actividad frente a partículas víricas generadas desde el núcleo a no ser que tras salir de la célula infecten a nuevas células-.
Entre las razones que subyacen a que estas personas produzcan estas partículas defectivas en cantidades detectables, los investigadores apuntan al posible papel de que otra infección simultánea desencadenara la activación de los CD4 con dichas partículas defectivas en su núcleo (lo que lleva a estas células a multiplicarse y, por tanto, a potenciar la producción de partículas víricas defectivas).
En todo caso, desde un plano práctico, este estudio aporta datos para estos casos poco frecuentes de detectabilidad viral en presencia de tratamiento antirretroviral eficaz, buena adherencia al mismo y en ausencia de mutaciones de resistencia. Para estos casos específicos, se considera innecesario e ineficaz intentar cambiar de tratamiento antirretroviral dadas las características de las partículas defectivas halladas. Con todo, es importante, antes de contemplar la posibilidad de que una persona pertenezca a este reducido grupo de personas con el VIH, evaluar la adherencia y las mutaciones de resistencia, ya que, en la mayoría de casos de carga viral detectable en personas en tratamiento antirretroviral, subyacen problemas de adherencia, resistencias o interacciones que están afectando a la capacidad de la terapia antirretroviral de frenar la replicación del virus.
Fuente: Aidsmap / Elaboración propia (gTt).
Referencia: White JA, et al. Clonally expanded HIV-1 proviruses with 5′-leader defects can give rise to nonsuppressible residual viremia. Journal of Clinical Investigation 133(6):e165245, 2023 (open access). https://doi.org/10.1172/JCI165245
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