El estudio FIRST (siglas en inglés de Terapias Iniciales Flexibles Supresoras de Retrovirus – CPCRA 058) se trató de un ensayo clínico prospectivo a largo plazo que comparó tres estrategias antirretrovirales de primera línea. Los participantes (todos sin experiencia en tratamiento) recibieron una base de nucleósidos (ITIN) y de forma aleatoria se les asignó bien un inhibidor de la proteasa (IP), un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido (ITINN) o ambos. Los tratamientos específicos en cada familia fueron elegidos por los participantes y el médico que les trataba. Los resultados publicados de FIRST (MacArthur 2006) mostraron que la estrategia de tratamiento con tres familias no fue más eficaz que el tratamiento con dos familias y en general fue más tóxico.
En este informe, un subestudio distinto (CPCRA 061) del ensayo más grande comparó los resultados metabólicos de las tres estrategias. Se contó con un total de 422 participantes (de 1.397 en el ensayo FIRST): 141 que tomaban IP, 141 que tomaban ITINN y 140 que tomaban ambos. Las características demográficas (muy similares entre los brazos de tratamiento) fueron las siguientes: media de edad 38 años, 22% mujeres, 60% de raza negra, 27% de raza blanca, 10% de origen latino, media de recuento de CD4 215 células/mm3, media de carga viral 5 log10 copias/ml. Muy pocos participantes ya estaban tomando tratamiento para rebajar lípidos o para la diabetes.
Se realizó el seguimiento de los pacientes entre agosto de 1999 y septiembre de 2005 (mediana de 62 meses). Los tratamientos reflejan lo que se empleaba en aquel periodo: nelfinavir (Viracept) fue el IP más empleado (61%), seguido por IP potenciados con ritonavir (24%) e indinavir (Crixivan) (12%). Efavirenz (Sustiva) fue empleado con frecuencia. d4T (Zerit, estavudina) fue también empleado habitualmente, tomándolo aproximadamente el 36% de todos los participantes. Los cambios de tratamiento también fueron bastante habituales: 51%, 38% y 78% de las personas en los brazos IP, ITINN y dual (respectivamente) cambiaron de medicación al menos una vez.
Cambios en lípidos: triglicéridos y colesterol LDL
En las personas que seguían estrategias con IP o ITINN, los niveles de triglicéridos aumentaron lentamente a lo largo del curso del estudio (IP: 0,50 mg/dl/mes, p=0,01; ITINN: 0,68 mg/dl/mes, p<0,005). En el grupo de IP+ITINN, los niveles se elevaron en 48,85 mg/dl en el primer mes y a continuación permanecieron casi constantes (descenso no significativo de -0,14 mg/dl/mes, p=0,49). Los aumentos generales de triglicéridos fueron (en mg/dl): 15,15 (IP); 24,87 (ITINN) y 34,99 (IP+ITINN). Sin embargo, las diferencias entre grupos fueron sólo estadísticamente significativas para el brazo IP+ITINN comparado con el de tratamiento con IP (p<0,005).
Los niveles de colesterol LDL aumentaron drásticamente en todos los grupos en el primer mes: 14,29 mg/dl (IP), 11,55 (ITINN) y 25,51 (IP+ITINN). Esto fue seguido por un descenso lento, que aún resultó en aumentos generales netos a lo largo del periodo del estudio: 8,46 mg/dl (IP); 7,85 (ITINN) y 12,84 (IP+ITINN). Los aumentos en los grupos de IP e ITINN no difirieron significativamente entre ellos, pero ambos fueron significativamente menores que en el grupo de tres familias (p<0,005, para todos los valores).
El equipo de investigadores señala que “la estrategia IP + ITINN estuvo relacionada con unos mayores aumentos de triglicéridos y colesterol LDL… aunque no se encontraron diferencias significativas en estos parámetros entre las estrategias IP e ITINN. Respecto a los triglicéridos, estas diferencias por estrategia fueron menos destacadas entre aquellos participantes que iniciaron el estudio con niveles de triglicéridos mayores”. El informe señala que existen diferencias considerables entre los IP individuales respecto a su efecto sobre los triglicéridos.
Cambios en lípidos: colesterol HDL
El colesterol HDL también aumentó con rapidez al principio, estabilizándose después de entre cuatro y ocho meses de terapia. Los aumentos generales fueron (en mg/dl): 5,58 (IP); 10,34 (ITINN) y 9,18 (IP+ITINN). Los aumentos de HDL en el grupo de IP fueron significativamente menores que en el grupo ITINN (p<0,005) y menores, con una significación estadística marginal, que en el grupo IP+ITINN (p=0,03).
El equipo de investigadores señala que esto “corrobora hallazgos previamente difundidos de un efecto favorable sobre el HDL… con el uso de regímenes que contenían ITINN en comparación con regímenes con IP”.
Cambios en la glucosa y la insulina
Los niveles de glucosa e insulina y la resistencia a insulina aumentaron significativamente en los tres brazos de tratamiento. A diferencia de los niveles de lípidos, estos cambios se produjeron de modo gradual a lo largo del curso del estudio. No hubo diferencias significativas entre las tres estrategias.
Los aumentos de glucosa (en mg/dl) fueron: 3,27 (IP; p=0,05), 4,88 (ITINN, p<0,005) y 5,21 (IP+ITINN, p<0,005). Los aumentos de insulina (en µIu/ml) fueron: 3,86 (IP), 2,95 (ITINN) y 2,69 (IP+ITINN) (p < 0,005 para todos).
Cambios de la composición corporal
La composición corporal fue evaluada a través de la medición de la masa corporal general, el índice de masa corporal y el análisis mediante impedancia bioeléctrica (BIA en sus siglas en inglés), así como mediante medidas del área tisular estimada por medidas de pliegues de piel en la cintura, mitad del brazo y mitad del muslo.
Durante los primeros cuatro meses, en todas las estrategias, se observó un aumento del peso corporal total, del índice de masa corporal (IMC), grasa corporal total (GCT) y masa sin grasa (MSG). Todos estos aumentos se mantuvieron a lo largo del periodo de estudio y no se observaron diferencias significativas entre las estrategias de tratamiento.
Las áreas subcutáneas asociadas con tejido graso (cintura, mitad del brazo y mitad del muslo) también aumentaron en los primeros cuatro meses en todos los tratamientos. Tras estos aumentos iniciales, el tejido graso subcutáneo estimado descendió por debajo de los niveles basales tras ocho meses (en la mitad del brazo) y de nuevo a los niveles basales tras doce meses (en la mitad del muslo) y tras 20 meses (en la cintura).
En general, la terapias basadas en ITINN e IP no presentaron resultados significativamente diferentes en lo que referente a los niveles de colesterol LDL (que despuntaron al principio, tras lo cual siguió un descenso a niveles basales a los 40 meses), de insulina, resistencia a insulina y niveles de glucosa (todos los cuales aumentaron a lo largo del periodo de estudio) ni respecto a cambios en la composición corporal por regiones. Como afirma el informe, la “adiposidad central y la pérdida de grasa subcutánea y la evidencia de resistencia a insulina que se produjo independientemente de la estrategia, sugiere que los ITIN podrían ser responsables del desarrollo de lipoatrofia y resistencia a insulina, como se describe en otros estudios”.
Conclusiones
Entre las limitaciones señaladas se incluye “el hecho que… nelfinavir e indinavir fueron los IP primarios disponibles y, así, el estudio no proporciona información sobre los efectos de los IP más nuevos” y que los cambios de las terapias iniciales podrían haber afectado a los resultados. Sin embargo, esto refleja la situación en un entorno real, donde “es probable que se produzcan cambios de tratamiento”.
En general, el estudio confirma que “las 3 estrategias TAR evaluadas estuvieron relacionadas con cambios sustanciales de los parámetros metabólicos y la composición corporal” a largo plazo. La estrategia de tres familias de fármacos que incluyó IP, ITIN e ITINN “está relacionada con algunos de los efectos metabólicos menos favorables”. Dado que “algunos efectos fueron ubicuos en todas las estrategias TAR” más que implicar a una familia como ITINN o IP, “esto apoya la idea de los posibles efectos fundamentales de los ITIN en la composición corporal y el metabolismo de los lípidos y la glucosa”.
Referencia: Shlay J et al. Long-term body composition and metabolic changes in antiretroviral naïve persons randomized to protease inhibitor-, nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor-, or protease inhibitor plus nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor-based strategy. J Acquir Immune Defic Syndr 44: 506-517, 2007.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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