gTt-VIH

Determinar la dosis óptima de ritonavir cuando se combina con elvitegravir

Courtney V. Fletcher:

Ritonavir (RTV) se ha convertido en un componente principal en los regímenes de inhibidores de la proteasa (IP), empleado en una dosis baja por su actividad inhibidora sobre las isoenzimas del citrocromo P450 (CYP). Con todo, aún se desconoce cuál es la dosis óptima de RTV como potenciador. ¿Podría ser mejor una mayor actividad inhibidora del CYP en algunos casos? ¿Hay ocasiones en las que podría emplearse menos RTV?

Mathias y su equipo de colaboradores diseñaron un estudio muy cuidadoso para abordar tales cuestiones y determinar de forma específica la dosis óptima de RTV para aumentar la exposición sistémica a elvitegravir (anteriormente conocido como GS-9137), un inhibidor de la integrasa en fase de investigación [1].

Un total de 24 voluntarios sin VIH recibió 125mg de elvitegravir con 20, 50, 100 o 200mg de RTV una vez al día y una dosis intravenosa (IV) de 1mg de midazolam, empleado en esta investigación como fármaco sonda de la actividad del citocromo. La importancia de midazolam reside en que proporcionó un control para el análisis de la dosis óptima de RTV.

El quid de este estudio radica en que una dosis de este fármaco próxima a los 100mg proporcionó la máxima inhibición de la actividad del citocromo, hallazgo que se vio confirmado por un descenso concomitante del aclaramiento de midazolam. Estos datos apoyan el empleo de una dosis diaria de RTV de 100mg cuando se usa en combinación con elvitegravir.

David J. Back:

Coincido con la doctora Fletcher en que se trató de un estudio muy exhaustivo, que proporciona una gran comprensión de la capacidad inhibidora de RTV, indicando que la máxima inhibición del citocromo se produce con una dosis de 100mg de RTV una vez al día. Es interesante destacar que el equipo de investigadores también demostró la existencia de una importante reducción del aclaramiento sistémico de midazolam cuando se combinó con sólo 20mg de RTV una vez al día. Este hallazgo sugiere que dosis más bajas de RTV tienen un impacto sobre el aclaramiento sistémico. Otro aspecto interesante a destacar fue que se observó una dependencia con la dosis respecto a la concentración de RTV, esto es, el aumento del porcentaje de exposición a RTV fue mayor que el porcentaje del incremento de dosis de 20 a 200mg.

Al potenciar un IP (elvitegravir) con RTV, surge claramente la posibilidad de que se produzcan importantes interacciones entre fármacos. Cualquier fármaco potenciado con 100mg de RTV tiene más probabilidades de sufrir importantes interacciones farmacológicas. De forma potencial, se podría percibir esto como una desventaja de elvitegravir en comparación con otro inhibidor de la integrasa en investigación, raltegravir. Esta desventaja de elvitegravir frente a raltegravir no es tal, puesto que raltegravir se metaboliza a través de las enzimas uridina-difosfato (UDP)-glucuronosiltransferasas (GT), por lo que, en mi opinión, es probable que con raltegravir surjan problemas relacionados con las interacciones con la GT. En este momento, creo que resulta demasiado prematuro afirmar que un inhibidor de la integrasa tendrá una ventaja o una desventaja teniendo como base su farmacocinética.

Puntos de corte clínicos relacionados con una respuesta antiviral a vicriviroc

David J. Back:

El doctor Flexner y su equipo de colaboradores del Grupo de Ensayos Clínicos sobre el SIDA (ACTG, en sus siglas en inglés) [2] modelaron el comportamiento farmacocinético (PK) y farmacodinámico (PD) de vicriviroc (un antagonista del CCR5 en investigación), empleando datos farmacocinéticos y de ARN del VIH-1 de 86 pacientes que tomaron 5, 10 o 15mg de este fármaco una vez al día, junto con un IP potenciado, en el ensayo A5211 del ACTG (abstract THLB0217) [3].

Durante las primeras dos semanas, los participantes añadieron vicriviroc o placebo a sus regímenes con IP que fracasaban; después, reemplazaron la combinación que fracasó por un régimen optimizado mientras siguieron tomando vicriviroc o placebo. Se tomaron muestras sanguíneas para analizar la farmacocinética y la farmacodinámica de vicriviroc a las semanas 2 y 8. Para desarrollar los modelos, esos datos se combinaron con datos farmacocinéticos intensivos provenientes de voluntarios sin VIH en 5 estudios de Fase I. El equipo de investigadores desarrolló un modelo farmacocinético de dos compartimentos y un modelo sigmoide Emax PK/PD para relacionar las concentraciones farmacológicas con los efectos antirretrovirales.

Los resultados indican que, en este grupo de pacientes, la exposición a vicriviroc fue proporcional a la dosis: la dosis de 15mg ofreció una exposición proporcionalmente mayor a vicriviroc que la de 10mg, y la de 10mg mayor exposición que la de 5mg. No se observaron diferencias farmacocinéticas entre la semana 2 y la 8, lo que indica que las concentraciones de vicriviroc alcanzaron un nivel estable a la semana 2. El doctor Flexner y su equipo de colaboradores fueron capaces de emplear el análisis PK/PD a la semana 2 para determinar la concentración efectiva de vicriviroc dado el 90% de la respuesta máxima del ARN del VIH-1, que fue de 56ng/mL.

El equipo de investigadores también realizó un interesante análisis de puntos de corte (cut-offs) para determinar la respuesta antiviral en relación con las concentraciones de fármacos, mostrando que el 70% de los pacientes con una concentración mínima (C_min) de 54 ng/mL a la semana 2 también tuvo un descenso de al menos 1 log10 de ARN del VIH-1 a la misma semana. La mayoría de los pacientes que tomó 10mg de vicriviroc y todos los que tomaron 15mg del mismo alcanzaron esa concentración y, por tanto, podía predecirse que experimentarían una buena respuesta en los niveles de ARN del VIH-1. Además, el 69% de los pacientes con un área bajo la curva (ABC) de concentración-tiempo ≥ 1460 ng/h/mL a la semana 2 tuvo al menos un descenso de 1 log10 de ARN del VIH-1. Finalmente, hay que destacar que estos puntos de corte no se correlacionaron con la respuesta virológica a la semana 16 o 24. Es probable que la correlación con los puntos de corte se perdiera debido al régimen de base optimizado añadido tras la semana 2.

Courtney V. Fletcher:

Creo que estos puntos de corte tienen valor clínico, aun cuando provienen esencialmente de un análisis de dos semanas de monoterapia con vicriviroc. Una pregunta escurridiza relacionada con los regímenes combinados es: ¿En qué medida contribuye cada fármaco individualmente a los resultados de ese régimen? Entender un punto de corte individual de un fármaco podría ayudar a responder a esa pregunta, al demostrar si ese fármaco está contribuyendo a la actividad antiretroviral del régimen combinado.

David J. Back:

Ciertamente, los puntos de corte nos ayudan a comprender un fármaco individual en relación con PK/PD. De forma clara, la existencia de otros fármacos activos en el régimen complica la situación, como queda demostrado en los datos a las semanas 16 y 24 de este estudio. Estos datos iniciales de PK/PD, al igual que los datos previamente presentados del inhibidor de la integrasa elvitegravir [1], nos ayudan a comprender el impacto de un fármaco individual sobre el ARN del VIH-1.

Courtney V. Fletcher:

Como se comentó en el Taller, cada fármaco tiene una relación exposición-respuesta, y si ésta no se observa, no significa que no exista. En este estudio de vicriviroc, la demostración de esta relación al principio de la terapia, aunque no se dé la posibilidad de elucidar tal relación más adelante una vez añadida la terapia de base optimizada, esto no significa que se produzca la pérdida de la relación exposición-respuesta subyacente.

En este caso, como señaló el doctor Back, la pérdida de dicha correlación probablemente refleja el hecho de que se añadió un régimen de base optimizado y de que todos los pacientes tuvieron unas exposiciones al fármaco suficientemente altas como para permitirles alcanzar unas buenas respuestas. Así, el equipo de investigadores de los ACTG simplemente no contó con la capacidad de extraer una relación concentración-efecto. Mi punto de vista al respecto consiste en destacar este principio básico de la farmacología por el que siempre hay una relación exposición-respuesta, aun cuando no podamos definirla.

Darunavir/ritonavir aumenta las concentraciones de MRV

Courtney V. Fletcher:

Un estudio transversal, abierto y con reparto aleatorio de dos vías investigó los efectos de darunavir/ritonavir (DRV/r) sobre la farmacocinética de maraviroc (MRV) en voluntarios sanos [4]. Darunavir (DRV) es uno de los IP aprobados más recientemente por la Agencia Americana de la Alimentación y el Medicamento (FDA, en sus siglas en inglés) y ha demostrado tener una potente actividad frente a virus resistentes a otros IP; MRV es un antagonista del correceptor CCR5 en investigación cuya aprobación por la FDA fue recomendada por el Comité de Asesoramiento de Fármacos Antivirales (ADAC, en sus siglas en inglés))[MRV fue finalmente aprobado en EE UU el 06/08/07. N. del E.]. Es muy probable que estos antirretrovirales sean coadministrados a pacientes con experiencia en tratamiento, por lo que es importante comprender las posibles interacciones entre ellos. Estudios previos mostraron que MRV es un sustrato tanto del grupo enzimático CYP3A4 como de la P-glicoproteína (P-gp) [5]. Como resultado, es posible que DRV/r y otros regímenes de IP potenciados afecten a la farmacocinética de MRV.

En un estudio de interacción de fármacos, diseñado de forma directa y clásica, se administró a los voluntarios sin VIH 150mg de MRV dos veces al día (la mitad de la dosis habitual en pacientes con experiencia en tratamiento) más 600/100mg de DRV/r dos veces al día o placebo. Este diseño permitió comparar la farmacocinética de MRV en combinación con DRV/r frente a un placebo.

Como era de esperar, el estudio demostró la presencia de un aumento del ABC y la C_max de MRV al combinarlo con DRV/r. El ABC fue un 405% mayor con DRV/r que con placebo. Este nivel de aumento del ABC proveniente de la inhibición del aclaramiento metabólico concuerda con lo observado en otros IP potenciados con RTV, como lopinavir/ritonavir (LPV/r), que también provocan un aumento de unas 4 veces las concentraciones de MRV [5].

El equipo de investigadores concluyó que la estrategia de dosificación de MRV recomendada sigue siendo la misma para DRV/r que para todos los IP potenciados con ritonavir excepto en el caso de tipranavir/ritonavir (TPV/r), en que se debe prescribir sólo la mitad de la dosis habitual de MRV. TPV/r parece constituir una excepción a la regla general sobre la coadministración de MRV con IP potenciados con ritonavir. Ni la C_max ni el ABC de MRV variaron cuando fueron administrados con o sin TPV/r, por lo que no se recomienda realizar un ajuste de dosis [6]. El equipo de investigadores también indicó que propondrá esta estrategia de dosificación en el envío de los datos sobre interacción farmacológica a las autoridades normativas. Cabe destacar que algunos asistentes al Taller preguntaron si no debería realizarse una reducción incluso mayor de la dosis de MRV en vista del aumento de 4 veces de la concentración con DRV/r.

Esta cuestión pone de relieve nuevamente el valor de contar con una comprensión cuantitativa de las relaciones exposición-respuesta para poner en un contexto las interacciones farmacológicas y ser capaces de determinar con más confianza si una estrategia propuesta de ajuste de dosis es suficiente. En este caso, creo que el tipo de información cuantitativa sería útil porque no está claro cuál es la base farmacológica para los ajustes de dosis recomendados cuando se combina MRV con cualquier otro IP potenciado con ritonavir.

David J. Back:

Coincido con la doctora Fletcher en que necesitamos una mayor orientación cuantitativa sobre cómo se realizan las recomendaciones de ajuste de dosis. LPV/r también provoca un aumento de 4 veces en la exposición a MRV, pero el aumento con saquinavir/ritonavir (SQV/r) ronda las 9 o 10 veces [5], y aun así se propone la misma reducción del 50% de la dosis de MRV para todos los IP potenciados excepto para TPV/r. Sin una completa comprensión de la PK/PD de este fármaco, es difícil afirmar que una reducción de dos veces en la dosis de MRV compensará tanto un aumento de 4 veces como uno de 10 de la exposición con distintos IP potenciados. De modo que, con los datos disponibles, posiblemente existan cuestiones sin resolver sobre la recomendación de dosificación de MRV en esta etapa.

El ejemplo de la coadministración de MRV con IP potenciados también pone de relieve el reto al que se enfrentan los médicos a la hora de mantenerse al día con -todas las interacciones farmacológicas. Está claro que, a medida que los pacientes empiezan a utilizar fármacos recientemente aprobados y en investigación en ensayos clínicos y programas de acceso expandido (PAE), nuestra comprensión de las interacciones farmacológicas mejorará. Sin embargo, las bases de datos disponibles deben mantenerse actualizadas para poder contar fácilmente con esta información.

Creo que otra cuestión interesante fueron los distintos efectos que tuvieron los alimentos con MRV y los IP potenciados. Los alimentos disminuyeron la exposición a MRV aproximadamente en un 50%, mientras que aumentaron la de DRV/r en cerca de un 30%. Por tanto, para el diseño de este estudio, el equipo de investigadores tuvo que separar la administración de MRV de la de darunavir en 1,5 horas, lo que podría constituir un problema en la práctica clínica.

Variabilidad extrema de los niveles de pravastatina cuando se combina con darunavir/ritonavir

Courtney V. Fletcher:

Sekar y su equipo de colaboradores [7] presentaron datos sobre la interacción farmacológica entre DRV/r y el fármaco reductor de lípidos pravastatina. El prospecto que acompaña a DRV/r advierte que las concentraciones de pravastatina aumentaron en un promedio del 81% con DRV/r, pero que el ABC de pravastatina lo hizo hasta 5 veces en algunas personas, por lo que este efecto fue muy irregular. En este estudio de interacción algunos pacientes experimentaron aumentos muy elevados de las concentraciones de pravastatina, mientras que otros no. Hasta esta presentación realizada por Sekar y su equipo de colaboradores no había más información sobre esta interacción.

Se trató de un estudio bastante claro sobre interacción farmacológica que contó con voluntarios sin VIH que recibieron una dosis única de 40mg de pravastatina, seguido por un periodo de “aclaración”, después la dosis habitual de 600/100mg dos veces al día de DRV/r y, finalmente, otra dosis única de 40mg de pravastatina el día 7 de tratamiento. Como se comenta en el prospecto, el ABC de pravastatina aumentó una media del 81% al combinarla con DRV/r, y la C_max aumentó en un 63%.

Es interesante destacar que el grupo de investigadores descubrió un amplio rango de variabilidad entre pacientes por lo que respecta al efecto de DRV/r sobre pravastatina. El cociente de concentraciones de pravastatina cuando se combinó con DRV/r frente a las concentraciones de pravastatina sola varió entre 0,6 y 6,8. Cuando se coadministró con DRV/r, las concentraciones de pravastatina disminuyeron en algunos participantes, mientras que otros experimentaron un aumento de casi 7 veces en la exposición a pravastatina. De hecho, 6 de los 14 voluntarios experimentaron un aumento de las concentraciones de pravastatina superior al 200%.

Así pues, un tema importante que cabe destacar es que existe variabilidad en la manifestación de una interacción farmacológica entre los pacientes individuales. Es más, este estudio ilustra lo extremadamente variables que pueden ser algunas de estas interacciones farmacológicas entre los participantes del estudio. Blaschke y su equipo de colaboradores [8] sugirieron que las estrategias de ajuste de dosis se tenían que calcular no sólo para un hipotético paciente promedio, sino para todas las personas que van a combinar fármacos. En mi opinión, esto constituye una falta de conformidad significativa en términos de manejo de las interacciones farmacológicas.

La cuestión que queda por resolver es por qué existe un alto grado de variabilidad entre pacientes en la exposición a pravastatina al combinarla con DRV/r. Pravastatina es un sustrato para el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1, en sus siglas en inglés), que facilita el transporte de fármacos y sus metabolitos de la sangre al hígado. El equipo de investigadores sugirió que la existencia de polimorfismos en el OATP1B1 podría explicar la variabilidad entre pacientes observada en la interacción. Creo que se trata de una hipótesis muy plausible, pero en este momento sólo es una hipótesis y es necesario realizar un estudio más en profundidad.

David J. Back:

La primera vez que oí hablar de esta interacción pravastatina-darunavir me sorprendí, porque pravastatina no es un sustrato de CYP34A y no parece que sea transportada por la P-gp. Sin embargo, la relación de los niveles de pravastatina con el transportador hacia el hígado, OATP1B1, es plausible. Es posible que algunas mutaciones en los genes que codifican OATP1B1 puedan ser responsables de la variabilidad de la interacción. Dado que este polipéptido también es responsable del transporte de la bilirrubina no conjugada, en el Taller se planteó la cuestión de si podría descubrirse algún vínculo entre un aumento de los niveles de bilirrubina no conjugada y el mecanismo que provoca mayores niveles de pravastatina. El equipo de investigadores no contaba con esos datos, pero tiene previsto analizar la información previa al respecto.

Estos hallazgos también plantean la cuestión sobre qué acciones debería realizar un médico cuando un paciente que toma pravastatina, o cualquier otra estatina, comienza un régimen antirretroviral que incluye DRV/r. La actual recomendación del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE UU (DHHS, en sus siglas en inglés) cuando se combina pravastatina con DRV/r es comenzar con la dosis más baja y, con cautela, realizar una titulación ascendente, debido a los posibles aumentos de las concentraciones en los pacientes individuales [9].

Sin embargo, los datos presentados este mismo año 2007 sobre LPV/r y rosuvastatina indicaron que las concentraciones en plasma podrían no ser un buen marcador subrogado de la dinámica de las estatinas [10]. Éstas, claramente, no ejercen su efecto en plasma, aunque medimos los niveles de fármaco en plasma por comodidad. Por tanto, es importante ser consciente de que puede haber una desconexión entre las concentraciones en plasma y la eficacia real del fármaco.

Courtney V. Fletcher:

Mi opinión en el caso de pravastatina y darunavir es que la estrategia de titulación recomendada por el DHHS es correcta. Más que recomendar que todo el mundo reciba la misma dosis, sean 20mg o 40mg de DRV/r, creo que el mejor enfoque es que las personas empiecen con una dosis baja y después aumentarla lo que sea necesario para intentar alcanzar el efecto óptimo de reducción del nivel de colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad o “colesterol malo”) con un perfil de seguridad aceptable. Sin embargo, con este enfoque, los médicos tienen que ser conscientes de que existe un umbral a partir del cual mayores dosis de pravastatina no lograrán un mayor efecto (es decir, la ley de los “rendimientos decrecientes”), y esto podría suceder con pravastatina y DRV/r debido a la inhibición de OATP1B1 del flujo al hígado. En este caso, como en el de rosuvastatina y LPV/r, el seguimiento de las concentraciones en plasma de pravastatina del paciente podría no ser útil. Creo que en otros casos de interacciones muy complejas, cuando las consecuencias de no entender lo que sucede son mucho mayores, el control terapéutico de fármacos (CTF) puede también ser útil para el manejo de interacciones farmacológicas.

Efectos del daño hepático sobre la farmacocinética de IP potenciados

David J. Back:

El estudio APB10017 buscaba determinar los ajustes de dosis adecuados para fosamprenavir/ritonavir en pacientes con daño hepático leve y moderado [11]. Este estudio de 14 días en pacientes con y sin experiencia en tratamientos, evaluó 4 regímenes. El grupo A, formado por pacientes con daño hepático leve (puntuación de Child-Pugh de 5 o 6), recibió 700mg de fosamprenavir dos veces al día y 100mg de ritonavir una vez al día. El grupo B, formado por pacientes con un daño hepático moderado (puntuación de Child-Pugh de 7 u 8), recibió una suspensión oral de 300mg de fosamprenavir dos veces al día con 100mg de ritonavir una vez al día. El grupo C, integrado por pacientes con un daño hepático moderado, recibió 700/100mg de fosamprenavir/ritonavir una vez al día. El grupo D, formado por pacientes control con una función hepática normal, fueron emparejados con los del grupo B y tomaron la dosis habitual de 700/100mg de fosamprenavir/ritonavir dos veces al día. El equipo de investigadores analizó 8 personas del grupo C y 10 de los otros grupos.

En los pacientes del grupo A, con un daño hepático leve, que tomaron 700mg de fosamprenavir dos veces al día y 100mg de ritonavir una vez al día, las concentraciones valle totales de amprenavir fueron muy similares a las normales, pero las concentraciones valle de amprenavir no ligado fueron ligeramente superiores a las de los controles normales, a pesar de la reducción de dosis de ritonavir desde el nivel estándar de 200 a 100mg una vez al día.

En los pacientes del grupo B, con daño hepático moderado, la suspensión oral de 300mg de fosamprenavir dos veces al día con 100mg de ritonavir una vez al día tuvo como resultado unos niveles valle de amprenavir un 50% menores que en los controles, pero unos niveles de amprenavir no ligado un 25% superiores. Es interesante destacar que hubo una falta de conexión entre el descenso de la concentración total de amprenavir y el aumento de amprenavir no ligado, que es el que realmente importa en cuanto al efecto farmacológico.

Los pacientes del grupo C, con un daño hepático moderado, que recibieron 700/100mg de fosamprenavir/ritonavir una vez al día, tuvieron concentraciones totales de amprenavir un 65% menores en comparación con las de los controles, así como un menor nivel de amprenavir no ligado.

Está claro que existe una relación muy compleja entre el nivel de daño hepático y la estrategia de dosificación. En función de estos datos, y de algunos modelos establecidos a partir de ellos, el equipo de investigadores recomendó una dosis de 700mg de fosamprenavir dos veces al día con 100mg de ritonavir una vez al día en el caso de existir un daño hepático leve, pero de 450mg dos veces al día y 100mg una vez al día de ritonavir en el caso de daño moderado. La dosis de 450mg de fosamprenavir requiere el uso de una suspensión oral.

Estos datos son importantes para ayudar a determinar una estrategia adecuada de toma de fosamprenavir potenciado para pacientes con daño hepático. Los lectores quizá recuerden que, hace unos años, Wyles y Gerber [12] realizaron una revisión de la farmacocinética antirretroviral en pacientes con hepatitis y disfunción hepática. En aquel momento, la mayoría de los regímenes con IP no era potenciado, a excepción de LPV/r.

En otro estudio de pacientes con daño hepático, un equipo de investigadores de Madrid (España) también midió las concentraciones de tipranavir en pacientes con fibrosis [13]. Este estudio en un único centro contó con 66 pacientes que empezaron a tomar tripanavir/ritonavir (TPV/r). Su estado de fibrosis fue determinado mediante FibroScan, un método no invasivo que algunos podrían no considerar tan fiable como una biopsia, pero que constituye un procedimiento rutinario en algunos centros de salud españoles. El equipo de investigadores comparó los niveles en plasma de tipranavir 12 semanas después de iniciar la terapia con TPV/r. El hallazgo más importante fue un nivel de TPV significativamente mayor en pacientes con fibrosis hepática, definida como una puntuación de METAVIR ≥2 pronosticada mediante FibroScan. Los pacientes con fibrosis tuvieron concentraciones de tipranavir un 100% superiores (un promedio de 58 μg/mL) que las de los pacientes sin fibrosis. El análisis multivariable determinó que la existencia de una fibrosis significativa fue el único factor de predicción independiente de unos mayores niveles de tipranavir. Recientemente, se ha publicado una útil revisión de la influencia del estado de fibrosis hepática sobre los niveles en plasma de los fármacos antirretrovirales [14].

Courtney V. Fletcher:

Creo que se trata de unos estudios importantes que ofrecen datos valiosos gracias a la comprensión que proporcionan sobre la farmacocinética de esos IP potenciados en personas con una función orgánica dañada; ciertamente, vemos este tipo de pacientes en la clínica.

Farmacocinética de ATV en pacientes con daño renal grave y hemodiálisis

David J. Back:

El Taller de Farmacología de este año contó con la presentación de estudios diseñados para valorar la farmacocinética en el entorno no sólo de la disfunción hepática, sino también de la renal. Un abstract analizó la farmacocinética de atazanavir (ATV) en pacientes con daño renal grave, incluyendo aquéllos que requerían hemodiálisis [15].

El equipo de investigadores analizó 3 grupos: 10 pacientes sin VIH con función renal normal, 10 pacientes sin VIH con daño renal grave (definido como un ritmo de aclaramiento de creatinina < 30 mL/min) y 10 pacientes sin VIH en diálisis con daño renal grave. Los primeros dos grupos tomaron 400mg de ATV sin potenciar una vez al día durante 6 días, realizándose el muestreo farmacocinético el sexto día. Los pacientes en diálisis del tercer grupo tomaron la misma dosis de ATV sin potenciar durante 11 días tras su hemodiálisis de 4 horas, y después, el día 12, dos horas antes de la hemodiálisis. Este diseño permitió al equipo de investigadores comparar las concentraciones de ATV antes y después de la hemodiálisis.

En comparación con los controles, los pacientes con daño renal grave, pero no en hemodiálisis, tuvieron una media de ABC de ATV un 19% superior y una C_min un 96% superior. Es interesante destacar que estos valores no se diferenciaron significativamente de los de las concentraciones control. La variabilidad entre pacientes respecto a la C_min de ATV fue destacada en los pacientes con daño renal, como cabía esperar en aquellos con enfermedad grave.

No se produjo un aclaramiento apreciable de ATV durante la hemodiálisis: sólo el 2,1% de la dosis fue excretada durante las 4 horas del proceso y, de nuevo, no fue algo inesperado. Así pues, la exposición a ATV fue similar cuando la dosis se administró antes o después de la hemodiálisis. Hay que señalar que los pacientes en hemodiálisis tuvieron una menor exposición a ATV que los controles, aunque no fueron emparejados con éstos. El grupo de investigadores recomendó no realizar ajuste de la dosis de 400mg de ATV una vez al día para los pacientes con daño renal grave que no se sometían a hemodiálisis, pero propuso la dosis estándar de 300mg de ATV potenciada con 100mg de RTV una vez al día para los pacientes con daño renal en hemodiálisis para compensar la menor exposición a ATV.

Courtney V. Fletcher:

Una cuestión que los médicos podrían plantearse es si es seguro emplear ATV potenciado en pacientes con daño renal grave, pero no en hemodiálisis. Aunque no existen datos que respondan directamente a esta cuestión, mi opinión sería que sí. Como familia, todos los IP se aclaran de forma predominante a través del hígado, aunque existen algunas diferencias respecto a las enzimas CYP responsables del metabolismo IP. El aclaramiento a través del riñón es reducido. Si se estuviera utilizando ATV potenciado, creo que se podría aplicar el mismo principio señalado en el estudio que comentó el doctor Back con ATV en personas con fallo hepático, en este caso a RTV. Es decir, como el aclaramiento por el riñón es muy pequeño, debería ser posible emplear la dosis estándar de potenciado con RTV de 100mg una vez al día.

David J. Back:

Estoy de acuerdo. En el Reino Unido, probablemente, deberíamos promover el uso de CTF en esta situación. Incluso aunque esos pacientes tuvieran daño renal, no enfermedad hepática, la variabilidad observada entre pacientes con daño renal grave debería justificar un CTF.

Courtney V. Fletcher:

Coincido con el doctor Back en que, en el caso de pacientes que sufren una disfunción orgánica significativa (sea renal o hepática), el CTF puede proporcionar información adicional para ayudar a los médicos a establecer una dosis correcta. Me gustaría señalar que éste es un escenario debatido para el uso del CTF en las directrices del DHHS [9].

Uso del CTF para correlacionar la concentración de ATV con seguridad, resistencia a IP y respuesta virológica

Courtney V. Fletcher:

Burger y su equipo de colaboradores [16] presentaron un estudio de 3 centros holandeses que se centró en el CTF de ATV. Este análisis retrospectivo contó con 108 pacientes clasificados en tres grupos distintos. El equipo de investigadores evaluó en el grupo 1 las relaciones entre la farmacocinética de ATV y la hiperbilirrubinemia. El grupo 2 contó con pacientes que empezaban con un régimen que contenía ATV, sin indicios de mutaciones IP. Los pacientes del grupo 3 empezaron un régimen que contenía ATV, pero con indicios de existencia de mutaciones IP. La mayoría de los participantes en el estudio estaba tomando la dosis estándar de ATV potenciada con RTV (ATV/r) de 300/100mg una vez al día.

El grupo de investigadores no observó una relación significativa entre la cinética de ATV y la hiperbilirrubinemia, aunque el 42% de los pacientes experimentó una hiperbilirrubinemia de grado III/IV (bilirrubina total > 53 μM o 3,1 mg/dL); tampoco evidenció una relación significativa entre las concentraciones valle de ATV y la respuesta virológica en los 80 pacientes que empezaron a tomar ATV sin indicios de mutaciones IP. Sin embargo, en el caso de los participantes que empezaron a tomar ATV con indicios de mutaciones IP, los autores revelaron una relación significativa entre el cociente inhibitorio genotípico (GIQ, en sus siglas en inglés) de ATV y la respuesta terapéutica. Creo que este estudio es importante porque ofrece ciertos datos sobre cuándo podría ser más útil el CTF al iniciar la toma de ATV.

Aunque otros estudios revelaron relaciones entre la concentración de ATV y la hiperbilirrubinemia [17], la ausencia de dicha relación en este estudio plantea cuestiones referentes a si el CTF es útil para manejar este conocido efecto adverso asociado a ATV. Creo que estos datos justifican que el CTF podría no ser útil en ese entorno. En el caso de pacientes sin experiencia en IP o de pacientes cuyo VIH no tienen mutaciones IP, la C_min alcanzada con la dosis habitual no estuvo relacionada con la respuesta virológica. Este hallazgo también justifica que el CTF podría no ser útil en este tipo de pacientes.

Para el último grupo pacientes (personas cuyo virus presentaba indicios de mutaciones y, por tanto, probablemente una susceptibilidad reducida a ATV) el GIQ se correlacionó con la respuesta. El GIQ representa la concentración de fármaco dividida por el número de mutaciones que confieren resistencia a ese fármaco que tiene el virus de un paciente. La correlación entre el GIQ y la respuesta virológica en pacientes cuyo virus tiene mutaciones IP sugiere que quizá haya un grupo de pacientes que podría beneficiarse del CTF. Por supuesto, el médico no puede hacer nada para cambiar el denominador del GIQ, es decir, el número de mutaciones que tiene el virus cuando se inicia la terapia. Sin embargo, con el CTF, el médico puede intentar optimizar el otro componente del GIQ ajustando la concentración disponible de fármaco antirretroviral.

David J. Back:

Estoy de acuerdo en que el CTF puede desempeñar un papel en este contexto. Como comunidad de tratamiento del VIH, creo que estamos pasando a asociar concentración de fármaco con respuesta virológica a la hora de planear y realizar el seguimiento de la TARV. El pasado año, este Taller elaboró un documento de consenso sobre el CTF en relación con la prueba de resistencias, teniendo en cuenta  el GIQ [18]. Me gustaría llamar la atención de los médicos sobre esa revisión, así como sobre el artículo titulado Combinar resistencia y farmacología para un cuidado óptimo del paciente, de Khoo y su equipo de colaboradores [19]. El estudio realizado por Burger y su equipo de colaboradores ayuda a comprender las correlaciones entre concentraciones antirretrovirales, resistencia y respuesta, y sugiere que quizá se necesite emplear distintas pruebas de diagnóstico y seguimiento para los distintos fármacos.

Uso de cócteles de fenotipado para entender las potenciales interacciones tipranavir/ritonavir

Courtney V. Fletcher:

Vourvahis y su equipo de colaboradores [20] de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill (EE UU) analizaron el efecto de TPV/r sobre la actividad de las enzimas CYP 1A2, 2C9 y 2D6 en voluntarios sanos. Los indicios disponibles in vitro e in vivo indican que TPV/r inhibe determinadas rutas fármaco-enzima o transportadoras e induce otras [21,22]. TPV/r no es el único IP que actúa así, pero parece que lo hace en mayor medida que otros miembros de esa familia.

Para intentar comprender estos efectos diferenciales, el equipo de investigadores empleó cócteles de fenotipado fármaco-enzima. La idea era seleccionar un compuesto aceptable como sonda para una determinada ruta, pero que no inhiba ni induzca de forma significativa la actividad enzima/transportadora. Por ejemplo, se acepta midazolam como sonda para las rutas CYP3A4 y 3A5. El fármaco sonda se administra al inicio y después se usa de nuevo junto con el fármaco que se investiga. El equipo de investigadores utilizó cafeína como fármaco sonda para CYP1A2, warfarina para CYP2C9 y dextrometorfano (DXM) para CYP2D6, todos ellos ampliamente aceptados como sondas para esos sistemas enzimáticos; asimismo registró a continuación los efectos después de la primera dosis de TPV/r así como en una fase estable tras múltiples dosis.

En la fase estable, los datos farmacocinéticos indicaron que TPV/r es un inductor moderado de CYP1A2, tiene unas reducidas propiedades inductivas para CYP2C9 y es un poderoso inhibidor de CYP2D6. Fármacos como teofilina constituyen sustratos de CYP1A2, por lo que la moderada inducción relacionada con la administración de TPV/r sugiere la necesidad de un seguimiento estricto de los pacientes que toman teofilina con TPV/r. Lo mismo podría decirse en el caso de la terapia concomitante con warfarina. El seguimiento estricto de la capacidad anticoagulante de este último ya constituye una práctica aceptada. Estos resultados no cambiarían dicha práctica, sino que reforzarían los argumentos para mantenerla.

Finalmente, cabe reseñar la necesidad de tener cuidado cuando se emplea TPV/r con fármacos que son sustratos de CYP2D6 debido a la potente inhibición de esta enzima observada en los pacientes.

En 2007, este grupo de investigadores también dio cuenta de los resultados de un estudio que empleó midazolam como sonda para CYP 3A4 y 3A5 y digoxina como sonda para P-gp con TPV/r [21]. Con midazolam, después de numerosas dosis, TPV/r inhibió moderadamente la actividad hepática 3A4 y 3A5. Con digoxina como sonda para P-gp, TPV/r tuvo un efecto mínimo. Hubo algún indicio de inhibición con el tiempo, pero fue bastante reducido. Como resultado de los datos generados por estos dos estudios, actualmente disponemos de una comprensión mucho más completa de los efectos de TPV/r sobre las enzimas y transportadores CYP, como la P-gp. En conjunto, los datos de interacción del fármaco sonda han confirmado ya la compleja naturaleza de las interacciones farmacológicas con sustancias como TPV/r, que son tanto inhibidores como inductores de distintas rutas enzimáticas y de transporte.

David J. Back:

Para los médicos que tratan el VIH no siempre podría estar tan claro cómo afectarán a la práctica clínica los resultados de este tipo de investigaciones, ya que el uso de un fármaco sonda no se centra en las interacciones específicas que podrían observarse en la clínica. Sin embargo, cuanto más sepamos sobre cómo son inhibidas o inducidas las enzimas, más fácil podremos realizar recomendaciones sobre potenciales interacciones. Mientras intentamos interpretar estos datos, un aspecto importante de este estudio es la comparación de la farmacocinética en la primera dosis frente a la dosis en la fase estacionaria.

Felicito al equipo de expertos de Carolina del Norte por usar este enfoque. No se trata de una investigación sencilla, pero creo que ha generado datos valiosos. Ahora, por ejemplo, entendemos que la inhibición de CYP2D6 por TPV/r podría conducir a la aparición de interacciones con fármacos sustratos de 2D6, lo que incluye, aproximadamente, el 50% de los fármacos activos en el sistema nervioso central (SNC).

Determinar cómo se mide la “permisividad” de los inhibidores de la proteasa

David J. Back:

La base del siguiente análisis constituye una cuestión crucial en la actual planificación antirretroviral: Si un fármaco es aprobado para una administración de dos veces al día, pero se considera el hecho de utilizarlo sólo una vez al día, ¿significa que este IP tiene la misma permisividad en el caso de saltarse una dosis? ¿Permanecerán los niveles de fármaco lo suficientemente altos, tras saltarse una dosis diaria, como para prevenir la replicación viral y evitar la emergencia de virus resistentes? Para empezar a responder a estas importantes preguntas, Dickinson y su equipo de colaboradores [23] presentó un análisis farmacocinético para valorar la permisividad a la hora de retrasar la dosificación en regímenes de SQV potenciado con RTV (SQV/r).

El equipo de investigadores reunió datos farmacocinéticos de varios estudios que incluyeron SQV/r y recogieron datos de pacientes a los que se les administró dosis de 1000/100mg dos veces al día, 1600/100mg una vez al día y 2000/100mg una  vez al día. Dickinson y su equipo de colaboradores desarrollaron los percentiles de exposición a SQV (es decir, la mediana o percentil 50, así como los percentiles 10, 25, 75 y 90) para describir adecuadamente los datos farmacocinéticos. A continuación, los investigadores examinaron la proporción de pacientes de cada percentil que tuvo concentraciones de SQV que estuvieron por debajo de la concentración mínima eficaz (CME) consensuada de 100ng/mL. Finalmente, los expertos calcularon el tiempo requerido para que la concentración en plasma de cada percentil de exposición cayera por debajo del objetivo antes del siguiente intervalo de dosificación con esas mismas tres dosis.

El principal hallazgo -probablemente no haya constituido una sorpresa- fue que la permisividad fue mucho mayor con la dosis de SQV/r dos veces al día que con la de una vez al día. En pacientes a los que se les administró una dosis de 1000/100mg dos veces al día, sólo el menor percentil de exposición (el  percentil 10) pasó tiempo por debajo de la CME y la duración fue sólo de 0,5 horas. Por el contrario, los pacientes en los  percentiles 10 y 25 que tomaron 1600/100mg una vez al día pasaron 9 y 6,7 horas, respectivamente, por debajo de la CME. Además, los pacientes en el percentil 50 cuando tomaron 1600/100mg una vez al día pasaron 3,4 horas bajo la CME. En el caso de los pacientes en los percentiles 10 y 25 que tomaron la dosis de 2000/100mg una vez al día, pasaron 8,4 y 2,7 horas, respectivamente, bajo la CME.

Estos resultados muestran con mucha claridad que no sólo la dosificación de dos veces al día de SQV/r es más permisiva que la de una vez al día, sino que la de 2000/100mg una vez al día del mismo fue más sólida que la de 1600/100mg una vez al día. La objeción que podría ponerse a la interpretación de estos datos radica en que esos estudios midieron concentraciones en plasma, si bien el fármaco actúa dentro de la célula, y la vida media dentro de ésta podría ser más prolongada. No sabemos si deberíamos emplear la misma CME para la dosificación de una vez y dos veces diarias y tampoco cuánto difiere la CME en plasma y células, pero creo que el quid de la cuestión quedó claro.

Courtney V. Fletcher:

A menudo, se menciona el concepto de permisividad, pero apenas existen datos científicos que la definan o que sugieran cómo medirla. Cuando alguien aplica alguna medida a la permisividad, por lo general implica sólo a la vida media del fármaco. Sin embargo, sabemos que están implicadas muchas más cosas que la vida media. También tenemos que tener en cuenta la concentración del fármaco, el tipo de concentración y la duración de la misma. El valor de este estudio es que intentó aportar una base científica a este concepto de permisividad.

Diferentes efectos de Ios inhibidores de la proteasa sobre la farmacocinética de ritonavir

David J. Back:

Es un hecho bien conocido que RTV potencia los IP concomitantes, pero Boffito y Hill [24] investigaron cómo los distintos IP afectan a la concentración de este fármaco.
El equipo de investigadores analizó un gran conjunto de datos de ensayos transversales de farmacocinética, ensayos de reparto aleatorio de grupos paralelos y algunos estudios de cohorte. Estimaron la media geométrica de los cocientes de RTV con y sin diferentes IP, examinando el ABC, la C_max y C_min. La presentación no dejó completamente claro si la exposición basal a RTV sólo refleja niveles con 100mg o si los autores normalizaron la dosis reduciéndola en el caso de que se hubieran empleado dosis mayores de RTV.

En los ensayos transversales, indinavir  y atazanavir elevaron la C_max y el ABC de ritonavir, mientras que nelfinavir, darunavir, lopinavir y amprenavir rebajaron la C_max y el ABC de ritonavir. SQV no tuvo ningún efecto aparente sobre la exposición de ritonavir, aunque los datos presentados implicaron una dosis 400/400mg de SQV/r, por lo que se requiere un futuro estudio con 1000/100mg y otras dosis.

El equipo de investigadores también estudió datos de los ensayos RESIST, que compararon TPV/r con otros IP potenciados [25] y mostraron que la C_min de ritonavir fue mayor con SQV/r en dosis de 1000/100mg dos veces al día, intermedia con LPV/r, baja con TPV/r y la menor con fosamprenavir/ritonavir.

Considerando todos esos resultados, los autores sugirieron que los IP tienen 3 efectos distintos sobre ritonavir. Indinavir y ATV elevan las concentraciones de ritonavir; saquinavir, en general, no tiene efecto; y fosamprenavir, nelfinavir, DRV, LPV y TPV disminuyen los niveles de ritonavir. Por este motivo, se sugirió que estas destacadas diferencias en las concentraciones de ritonavir podrían ayudar a explicar las diferencias en los efectos adversos y los perfiles lipídicos observados con distintos IP potenciados.

Creo que éste es un estudio sugerente e interesante, considerando que se trata únicamente de un análisis de datos, y tenemos que tenerlo más en cuenta. Estoy seguro de que hay más datos que podrían ser analizados para determinar si estos resultados se ven respaldados.

Courtney V. Fletcher:

Creo que el análisis de estos datos podría marcar el inicio de posteriores estudios basados en hipótesis que, potencialmente, podrían tener una importancia clínica. Por ejemplo, una importante vía que este tipo de compilación deja abierta para una futura investigación es si estos efectos diferenciales observados en la concentración de ritonavir se relacionan con diferencias en la tolerancia al régimen.

Farmacocinética de efavirenz en una cohorte pediátrica

Courtney V. Fletcher:

El prospecto de efavirenz incluye recomendaciones de dosificación de formulaciones sólidas del fármaco en función del peso para niños [26], pero estas recomendaciones no han sido validadas. Wintergerst y un equipo de colaboradores [27] intentaron determinar la farmacocinética de efavirenz en 33 niños con VIH con y sin experiencia en tratamiento en Munich (Alemania), que recibieron efavirenz de acuerdo con estas directrices de dosificación aprobadas.

En términos de farmacocinética general, el equipo de investigadores encontró una relación entre aclaramiento de efavirenz y edad. No fue una sorpresa, ya que efavirenz es un sustrato del CYP2B6 y cabe esperar que la actividad de los sistemas enzimáticos y transportadores, así como la función renal, vayan cambiando a medida que el organismo crece y madura. El equipo de investigadores valoró 307 muestras de seguimiento para determinar cuántas poseían concentraciones superiores a 4 mg/l, considerando el umbral superior del rango terapéutico. Los niveles superiores a ése podrían aumentar la posibilidad de que se produzcan efectos adversos en el SNC. Cuarenta y cinco (15%) de las 307 concentraciones fueron > 4mg/l y 14 niños (42%) tuvieron al menos una concentración de efavirenz > 4mg/l. Ocho niños (24%) tuvieron efectos adversos en el SNC, que condujeron a 6 interrupciones. Sin embargo, la correlación entre estos efectos adversos y las concentraciones de efavirenz > 4mg/l no fue estadísticamente significativa (p=0,23).

Las concentraciones de efavirenz < 1mg/l, que aumentan el riesgo de respuesta virológica subóptima, también deberían tenerse en cuenta. De esas 307 concentraciones de seguimiento, hubo 27 muestras (o aproximadamente el 9%) < 1mg/l. Doce niños (36%) tuvieron al menos un nivel < 1mg/l. Estos niños presentaron una buena respuesta virológica: respecto a los 27 niños capaces de continuar tomando efavirenz, todos alcanzaron un ARN del VIH-1 <50 copias/ml (82%; análisis tipo intención de tratar, abandono igual a fracaso). La tolerancia general a efavirenz fue buena y esos 33 niños no presentaban previamente reacciones adversas desconocidas.

En mi opinión, estos hallazgos sugieren que aún hay mucho por aprender sobre la farmacocinética y farmacodinámica de efavirenz. Estos datos también plantean la cuestión de si se podrían haber prevenido las interrupciones de un fármaco altamente eficaz mediante la determinación  más adecuada de la dosis de efavirenz para esos niños o, en otras palabras, aplicando una estrategia de CTF.

David J. Back:

La doctora Fletcher ha trabajado mucho en la investigación de farmacocinéticas de antirretrovirales en niños y sabe mejor que muchos que se trata de un campo muy difícil y que carecemos de una clara comprensión para muchos fármacos. Este estudio nos ayuda al proporcionarnos más datos farmacocinéticos sobre efavirenz. Claramente, es importante la tendencia hacia un mayor aclaramiento de efavirenz en niños más jóvenes.

Farmacocinética intracelular de los niveles de abacavir con una y dos tomas diarias

David J. Back:

En el Taller de Farmacología de 2007, Moyle y su equipo de colaboradores [28] presentaron datos de un estudio abierto y transversal de dos periodos, que analizó la farmacocinética en plasma de abacavir y de su anabolito intracelular, trifosfato de carbovir, tras una dosificación de 600mg de abacavir una vez al día y de 300mg dos veces al día en pacientes con VIH.

El día 1 los pacientes tomaron bien la dosificación de una vez o dos veces al día, seguido por un análisis farmacocinético a 24 horas. Después, pasaron al programa alternativo para los días 2-12, realizándose un muestreo farmacocinético el día 11, cuando los pacientes con dosis de dos veces al día se saltaron la dosis de la tarde. Como cabía esperar, la C_max de abacavir fue el doble con los 600mg una vez al día que con los 300mg dos veces al día. El ABC0-24 de trifosfato de carbovir fue un 32% superior con la dosis de una vez diaria que con la de dos veces; asimismo, la C_max del anabolito fue un 99% superior.

Debido a la variabilidad de las concentraciones intracelulares de trifosfato de carbovir, los autores no pudieron determinar su vida media en todos los pacientes. Sin embargo, registraron una vida media de 15,3 horas en el régimen de 2 veces al día y de 10 horas para el de una vez al día. Dado que el equipo de investigadores no empleó a todos los pacientes para generar y analizar los datos de vida media y variabilidad del trifosfato, creo que hay cuestiones interesantes respecto a los valores reales de vida media que registraron.

Finalmente, otro aspecto interesante de este estudio fue que los niveles de trifosfato de carbovir fueron dos veces superiores en mujeres que en hombres. Otro estudio presentado en el Taller de 2007 también encontró mayores niveles intracelulares de difosfato de tenofovir en mujeres [29]. La doctora Fletcher ha presentado datos interesantes que muestran que los niveles de trifosfato de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIN) están relacionados con algunos efectos terapéuticos [30], por lo que estos datos son importantes. Aunque los datos de vida media en el estudio actual no fueron los que se esperaban, sigue siendo una investigación valiosa.

Courtney V. Fletcher:

Estos estudios son difíciles de llevar a cabo, por lo que, ciertamente, felicito a los investigadores por este estudio. Los resultados ofrecen una base farmacocinética para la equivalencia de la dosificación de abacavir una vez y dos veces al día a partir de las medidas intracelulares de un régimen de 600mg una vez al día frente a otro de 300mg dos veces al día.

Coincido con el doctor Back en que los hallazgos de mayores concentraciones de trifosfato de carbovir en mujeres están en consonancia con otros datos publicados para otros ITIN [30]. Esta diferencia entre sexos parece ser parte de un panorama emergente en el caso de algunos ITIN. En general, se trató de un estudio muy útil que mejora nuestra comprensión de la farmacocinética (incluyendo la farmacocinética intracelular) de abacavir.

Un análisis genético revela nuevos detalles sobre la hipersensibilidad a abacavir

Courtney V. Fletcher:

Phillips y su equipo de colaboradores [31,32], que habían liderado la caracterización de las bases genéticas de la reacción de hipersensibilidad (RHS) a abacavir, así como el desarrollo de pruebas de cribado con parches para identificar a las personas en riesgo antes de empezar a tomar abacavir, ofrecieron una mayor caracterización genética sobre pacientes que declararon síntomas relacionados con RHS a abacavir.

En este estudio se analizaron las características genéticas de personas tratadas con abacavir que dieron negativo en la prueba del parche pero que presentaron signos clínicos que concuerdan con la RHS a abacavir. El objetivo era buscar en esas personas posibles patofisiologías de RHS alternativas. Phillips y su equipo de colaboradores emparejaron a esas 25 personas con resultado negativo en la prueba del parche con 25 personas que dieron positivo con indicios previos de presentar el polimorfismo HLA-B*5701, que es un factor de predicción de RHS [33]. Como se esperaba, sólo 2 (8%) de las 25 personas que dieron negativo en la prueba del parche presentaban este polimorfismo en HLA. Esta investigación de asociación genética fue capaz de identificar otro polimorfismo (HSP-Hom70 M493T), presente en el 50% de las personas que dio negativo en la prueba del parche y que tuvo un diagnóstico clínico de RHS a abacavir, frente a sólo en una de 18 personas que no tuvieron dicha reacción o que toleraron abacavir.

Creo que esta observación permite establecer la hipótesis de que quizá existan 2 RHS a abacavir. Una sería una auténtica reacción de hipersensibilidad mediada por HLA [33], y la segunda (identificado en este estudio) podría no implicar a la memoria inmunológica. Se necesitan más estudios para investigar este potencial segundo síndrome. Los resultados podrían arrojar un examen genético más exhaustivo de la RHS a abacavir para aumentar la seguridad de este fármaco.

David J. Back:

Claramente, el polimorfismo HLA-B*5701 está sólidamente relacionado con la susceptibilidad a la RHS a abacavir. Con el examen prospectivo que se realiza actualmente en el Reino Unido y Australia, hemos observado una drástica reducción del desarrollo de RHS a dicho fármaco. Por tanto, creo que está surgiendo un caso claro que requiere examen, especialmente en personas de etnia blanca y, quizá, de origen hispano, donde más del 5% de la población sea portadora de este polimorfismo. Sin embargo, la relevancia de estos hallazgos genéticos en otras poblaciones no está clara en este momento. Así pues, la presentación de Phillips y su equipo de colaboradores sobre la búsqueda de otros marcadores es muy importante.

Al mismo tiempo, estamos aguardando resultados del ensayo PREDICT, que se espera se presenten en la conferencia de la Sociedad Internacional del SIDA (IAS, en sus siglas en inglés) en julio de 2007(véase La Noticia del Día 26/07/07). Este gran ensayo prospectivo está realizando el genotipado de los pacientes en búsqueda de HLA-B*5701 antes de que empiecen a tomar abacavir para determinar su impacto sobre la RHS. Los resultados de este ensayo podrían establecer un paradigma en el examen genético.

Actualmente, el posible examen de otros marcadores genéticos en la infección por VIH sigue sin estar claro. Se ha debatido respecto al examen del CYP2B6 en busca del polimorfismo de nucleótido único G516T antes de administrar efavirenz, para predecir las concentraciones de este fármaco, pero no creo que los datos disponibles sean lo suficientemente sólidos para apoyar el genotipado de sólo este polimorfismo de nucleósido único. Claramente, existen muchos solapamientos de los niveles de fármaco en relación con el polimorfismo CYP2B6 516 [34,35]. Quizá emerja una agrupación que incluya otros polimorfismos CYP relevantes como factor de predicción en distintas poblaciones.

Otros científicos han sugerido el examen de UGT1A1 para predecir la aparición de hiperbilirrubinemia relacionada con ATV, pero no está clara la justificación de esto, ya que la bilirrubina puede medirse simplemente de forma directa. Otro enfoque teórico es el examen del polimorfismo UGTIAI*28 en pacientes que empezaron a tomar ATV para ver si tenían predisposición a presentar niveles mayores de bilirrubina [36]. Hasta ahora, el alelo HLA-B*5701 constituye el factor farmacogenético de predicción más firme con el que contamos en el campo de la medicina del VIH. Sin embargo, a medida que progresa la investigación, otras pruebas genéticas pueden hacerse más habituales.

Comentario

Joan Tallada

Quiero hacer dos reflexiones a partir de este informe de CCO sobre farmacología clínica del VIH. La primera la resume bien David Back: “[la importancia de] las correlaciones entre concentraciones antirretrovirales, resistencia y respuesta (…) que sugieren que quizá se necesite emplear distintas pruebas de diagnóstico y seguimiento para los distintos fármacos.” Cada vez, se manejan más fármacos y de más clases diferentes para tratar el VIH, y cada vez más los pacientes necesitan tomar otras medicaciones sean por enfermedades, oportunistas o no, efectos adversos, o incluso procesos de envejecimiento. El tema  se ha hecho tan complejo que el conocimiento de las interacciones tiene que actualizarse casi en tiempo real y, para ello, sólo cabe recurrir a herramientas electrónicas, como las páginas web que gestionan varios centros especializados.

La otra reflexión tiene que ver con el auge de la farmacogenómica para entender tanto las divergencias en las respuestas como las variaciones en los efectos adversos, tanto en su frecuencia como en su intensidad. Ligado a ello, resurgen interrogantes sobre los efectos de los antirretrovirales en los diferentes individuos, incluyendo su impacto según el sexo o según la etnia (esta última más difusa en los contornos por la amplia mezcla de etnias occidental). Cabe celebrar, en cualquier caso, que la investigación pueda ir despejando algunas de las incógnitas sobre el porqué de ciertos fenómenos, como la heterogeneidad de los efectos secundarios, mejorando las posibilidades de cribado previo, con lo que conlleva de mejora en el manejo, ahorro de costes inútiles y, sobre todo, optimización de la calidad de vida de la persona con VIH en tratamiento o deseando tomarlo.

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