Existe un amplio número de fármacos en investigación para el tratamiento del VIH. Antes de que hayan sido formalmente aprobados, éstos pasan por ensayos clínicos en tres Fases: I, II y III.
Es posible que tu médico te ofrezca entrar en uno de estos ensayos, lo que tiene sus ventajas e inconvenientes, de los cuales te puedes informar. Usualmente, cuando uno de estos antirretrovirales (ARV) está en Fase III, casi al mismo tiempo está disponible en un Programa de Acceso Expandido (PAE): pregunta a tu especialista si crees que puede serte útil para tu terapia.
Aquí encontrarás los fármacos cuya investigación se encuentra más avanzada (en Fase II o III), con una breve descripción de su mecanismo de acción y los datos más básicos conocidos sobre su eficacia y sus efectos adversos. Recuerda, sin embargo, que no se puede dar por descontado que todos estos fármacos lleguen a ser autorizados algún día, ni bajo qué condiciones. Recuerda también que cuanto más adelantado está el proceso experimental, más y mejor se conoce sobre las sustancias investigadas.
Antivirales en Fase III
Maraviroc (Celsentri® en Europa, SelzentryTM en EE UU)
Aprobado en EE UU en agosto de 2007, aprobado en Europa en septiembre de 2007 y autorizada su comercialización en España en enero de 2008.
Maraviroc (MRV) es un fármaco para el tratamiento del VIH que está siendo desarrollado por la compañía estadounidense Pfizer, y que pertenece a una nueva clase de ARV conocida como inhibidores del correceptor CCR5. Éstos se unen a una membrana de la superficie de las células T CD4 que el VIH suele utilizar para penetrar en ella (el correceptor CCR5). Al hacerlo, bloquean la entrada del virus e impiden de esta manera su reproducción. No todos los virus usan exclusivamente el correceptor CCR5, otros utilizan también o alternativamente el CXCR4.
Por ello, antes de tomar MRV es necesario someterse a una prueba de tropismo. Una muestra de sangre se envía a un laboratorio de San Francisco (EE UU) para comprobar si el virus de esa persona en concreto usa el correceptor CCR5, es decir, si su virus tiene tropismo R5. Los resultados de esta prueba pueden tardar de 6 a 8 semanas.
MRV se toma dos veces al día y la dosis varía dependiendo de qué otros fármacos se tomen conjuntamente. A causa de las interacciones que MRV tiene con otros fármacos, la dosis puede ser de 150 o 300mg dos veces al día.
En dos estudios de 10 días de duración, 80 personas con VIH recibieron MRV en monoterapia (sin ningún otro fármaco anti-VIH), en dosis que iban de 25mg una vez al día a 300mg dos veces al día, o bien placebo. Todos los participantes que recibieron 100mg o más, dos veces al día, experimentaron una disminución de la carga viral de al menos 1 logaritmo (log). El promedio de disminución promedio de la carga viral en personas con VIH que tomaron al menos 200mg de MRV al día fue de 1,6 a 1,84 log.
En los estudios principales de Fase IIb/III MOTIVATE-1 y MOTIVATE-2, han participado un millar de pacientes con infección por VIH, tropismo CCR5 y resistencia a ARV. Cerca del 90% eran hombres, con una media de edad de unos 45 años. Al inicio del estudio, la mediana de sus recuentos de CD4 era de 150-180 células/mm3 y la de carga viral, de unas 65.000 copias/mL.
Los participantes fueron repartidos aleatoriamente para recibir MRV oral en dosis de 150mg una vez al día o 150mg dos veces al día, o bien placebo, siempre en combinación con una terapia de base optimizada (TBO) que en el 40% de los casos incluía, además, T-20 (también conocido como enfuvirtida).
Los que incluyeron inhibidores de la proteasa (IP) potenciados en su TBO (excepto tipranavir o delaviridina) recibieron MRV una vez al día y el resto, dos veces al día. Esto es así por una interacción entre MRV y la mayoría de IP potenciados con ritonavir (RTV), que doblan las concentraciones de MRV.
Los datos a 48 semanas de ambos estudios se dieron a conocer en la última edición de la Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia (ICAAC, en sus siglas en inglés) en septiembre de 2007, un mes después de que la Agencia Americana de la Alimentación y el Medicamento (FDA, en sus siglas en inglés) otorgara la aprobación acelerada con datos a 24 semanas.
Al cabo de 48 semanas de tratamiento, en el grupo de tratamiento con MRV dos veces al día y TBO un 47% de pacientes tenía carga viral indetectable (<50 copias/mL), en el de MRV una vez al día y TBO el porcentaje fue de 42%, mientras que en el grupo con placebo la tasa sólo alcanzó el 16%.
Los aumentos de CD4 fueron también significativos en los grupos con MRV (122 y 113 células/mm3, respectivamente) frente a 54 del grupo con placebo.
En julio de 2007, en la IV Conferencia de la Sociedad Internacional del SIDA (IAS, en sus siglas en inglés) se presentaron datos del estudio MERIT, que evaluó el uso de MRV en pacientes naive en comparación con efavirenz (Sustiva®). Ambos fueron combinados con zidovudina (AZT) y lamivudina (3TC) (Combivir®). La dosis de MRV fue de 300mg, una o dos veces al día (el brazo de una vez al día se interrumpió en enero de 2006) y la de efavirenz, de 600mg una vez al día.
Los resultados a 48 semanas muestran que un número mayor de personas interrumpió la toma de MRV (11,9%) por falta de eficacia frente a efavirenz (4,2%), mientras que un número mayor de pacientes del grupo de tratamiento con efavirenz (13,6%) dejó de tomarlo como consecuencia de los efectos secundarios frente a MRV (4,2%).
En este estudio MRV no pudo mostrar la no inferioridad frente a efavirenz pues menos personas consiguieron carga viral indetectable (<50 copias/mL) a la semana 48 (65,3% frente a 69,3% con efavirenz). Como consecuencia de los modestos resultados de este ensayo, a los que habría que sumar su actual esquema de dosificación de dos veces al día y la realización de la prueba de tropismo previa, parece difícil justificar el uso de MRV en personas naive a los ARV, por lo menos hasta que no se disponga de más información que clarifique el porqué de las diferencias observadas.
Los efectos secundarios más conocidos por ahora de MRV son la cefalea, los mareos, las náuseas, la debilidad y la flatulencia (distensión del estómago o intestinos por aire o gases). Según una análisis de los datos de seguridad de varios estudios en personas con y sin experiencia en antirretrovirales, que se presentó en la XI Conferencia de la Sociedad Europea del SIDA (EACS, en sus siglas en inglés) en octubre de 2007, MRV no parece tener un perfil hepatotóxico significativo que lo diferencie de otros antirretrovirales.
En Europa se aprobó en septiembre de 2007 con el nombre comercial de Celsentri® y España dio luz verde a su comercialización en enero de 2008 para su uso en personas cuyos tratamientos anteriores han fracasado y cuyo virus tengan tropismo R5.
Más información sobre MRV e inhibidores del CCR5:
La Noticia del Día -15/11/05. La hepatotoxicidad podría no ser un problema de los inhibidores del CCR5.
gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/15-11-07
DoctorXpress nº 43 - 06/11/07. Inhibidores del CCR5: Un reto prometedor.
gtt-vih.org/actualizate/doctorxpress/doctorxpress43
Actualización en Tratamientos - 03/09/07. La emergencia del tropismo CXCR4 del VIH aumenta cuatro veces el riesgo de SIDA.
gtt-vih.org/actualizate/actualizacion_en_tratamientos/03-09-07
La Noticia del Día - 19/07/07. Ajuste de dosis de MRV al combinarse con otros antirretrovirales.
http://gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/19-07-07
Fuente: Elaboración propia.
Referencias:
- Hoepelman I M, et al. The Incidence of Severe Liver Enzyme Abnormalities and Hepatic Adverse Events in the MRV Clinical Development Programme. 11th European AIDS Conference (EACS). Madrid (Spain). October 24-27, 2007.
- Lalezari J, Mayer H (for the MOTIVATE 1 Study Team). Efficacy and Safety of MRV (MVC) in Antiretroviral Treatment-Experienced Patients Infected with CCR5-Tropic HIV-1: 48-Week Results of MOTIVATE 1. 47th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (47th ICAAC). Chicago (EE UU), September 17-20, 2007. Abstract H-718a.
- Pfizer, Inc. Long-term Data Reinforce Safety and Efficacy Profile of Pfizer's New HIV Drug Selzentry (MRV). Press Release. September 18, 2007.
- Saag M, Ive P, Heera J, et al. A multicenter, randomized, double-blind, comparative trial of a novel CCR5 antagonist, MRV versus efavirenz, both in combination with Combivir (zidovudine [ZDV] / lamivudine [3TC]), for the treatment of antiretroviral naïve patients infected with R5 HIV-1: week 48 results of the MERIT study. 4th International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment, and Prevention. Sydney (Australia), July 22-25, 2007. Abstract WESS104.
- Nelson M, Fatkenheuer G, Konourina I, et al. Efficacy and safety of MRV plus optimized background therapy in viremic ART-experienced patients infected with CCR5-tropic HIV-1 in Europe, Australia and North America: 24 week results. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (14th CROI). Los Ángeles (EE UU), February 25-28, 2007. Abstract 104aLB.
- Lalezari J, Goodrich J, DeJesus E, et al. Efficacy and safety of MRV plus optimized background therapy in viremic ART-experienced patients infected with CCR5-tropic HIV-1: 24 week results from a phase 2b/3 study in the US and Canada. 14th CROI. Los Ángeles (EE UU), February 25-28, 2007. Abstract 104bLB.
Raltegravir (Isentress®, también conocido como MK-0518)
Aprobado en EE UU en octubre de 2007 y en Europa en diciembre de 2007. Disponible en España bajo un PAE.
Es un medicamento en experimentación para el tratamiento del VIH, que está siendo desarrollado por la compañía estadounidense Merck & Co. (en España Merck, Sharp and Dohme, MSD), y que pertenece a una nueva clase de ARV conocida como inhibidores de la integrasa.
Los inhibidores de la integrasa actúan inhibiendo la acción de esta enzima, lo que bloquea la integración del ADN del VIH en el ADN de la célula. Esto impide al VIH modificar el código genético de la célula para que produzca copias del ARN viral, lo que tiene como efecto la reducción de la presencia del VIH en el cuerpo humano.
En un estudio de Fase II con 198 personas con VIH que nunca antes habían recibido tratamiento, excepto 30 que habían tomado sólo raltegravir en monoterapia durante 10 días en un ensayo anterior, se estudiaron 4 dosis diferentes de este inhibidor de la integrasa frente a efavirenz, junto con, en todos los casos, tenofovir y 3TC. Tras 24 semanas, un 95% de quienes tomaban raltegravir (cualquiera que fuese la dosis) tenía una carga viral inferior a 50 copias/mL, frente al 92% de quienes tomaban efavirenz.
En otro estudio de Fase II, se inscribió a 178 personas con VIH que, en su mayoría, tenían evidencia de resistencia farmacológica a las tres familias de antirretrovirales disponible (inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido [ITIN], inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido [ITINN] e IP). Los participantes fueron repartidos de forma aleatoria para recibir una de 3 dosis de raltegravir (200, 400, o 600mg dos veces al día) o bien placebo, junto con una TBO. Tras 24 semanas de tratamiento, un 67% de las personas que tomaba raltegravir (especialmente quienes tomaban 600mg dos veces al día) tenía cargas virales por debajo de 50 células/mL, en comparación con el 14% de quienes tomaban placebo.
Después de al menos 24 semanas de tratamiento y una vez seleccionada la dosis de 400mg dos veces al día para la Fase III, todos los participantes en el estudio, incluidos aquellos que estaban en el brazo de estudio con placebo, pasaron a tomar esta dosis, con lo que el protocolo pasó a ser un ensayo abierto de Fase III.
En la 47 Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia (ICAAC, en sus siglas en inglés), celebrada en Chicago (EE UU), en septiembre de 2007, se presentaron resultados a la semana 48 de dicho estudio que incluyen ambos periodos, el doble ciego y el abierto.
En general, a la semana 48 el 54% de las personas que tomaba raltegravir tenía cargas virales por debajo de 50 copias/mL. Las mutaciones en la integrasa que se observaron en los virus de los participantes que experimentaron fracaso virológico fueron N155 o Q148 junto a otras adicionales.
En noviembre de 2007, se hizo público el dictamen positivo del Comité de Medicamentos para Uso Humano de la Agencia Europea del Medicamento (CHMP y EMEA, respectivamente, en sus siglas en inglés), sobre raltegravir, por lo que se espera que reciba la aprobación en Europa aproximadamente dentro de los 3 meses siguientes.
Este visto bueno, al igual que en el caso de la Agencia Americana de la Alimentación y el Medicamento (FDA, en sus siglas en inglés), se basó en los datos de eficacia y seguridad a la semana 24 de dos estudios doble ciego, controlados con placebo (el BENCHMRK 1 y el BENCHMRK 2), en los que se incluyeron a 699 personas con infección por VIH y experiencia en tratamientos. Los participantes eran mayores de 16 años y tenían resistencia a, como mínimo, un fármaco de cada una de las tres familias de antirretrovirales orales (ITINN, ITIN, IP).
En el estudio, unas 462 personas usaron la dosis recomendada de 400mg de raltegravir dos veces al día en combinación con TBO. Los otros 237 participantes tomaron placebo en combinación con TBO.
La variación media del ARN del VIH en plasma desde el inicio fue de -1,85 log10 copias/mL en quienes tomaban raltegravir y de -0,84 log10 copias/mL en los que estuvieron en el brazo de estudio control. El aumento medio de los CD4 desde el comienzo fue mayor en los que usaban raltegravir 400mg dos veces al día (89 células/mm3) que en los que estaban en el brazo de estudio control (35 células/mm3).
El contrapunto de los excelentes resultados obtenidos respecto a la capacidad de supresión viral de raltegravir es la facilidad con la que el virus desarrolla mutaciones de resistencia a este fármaco (esto, con toda probabilidad, también ocurra con el resto de medicamentos de la misma clase), por lo que, óptimamente, raltegravir ha de ser administrado en un régimen combinado junto a otros ARV activos.
Los datos disponibles hasta ahora también apuntan a que raltegravir va a presentar resistencia cruzada con otro inhibidor de la integrasa, elvitegravir, también en desarrollo.
Los efectos adversos relacionados más frecuentemente con el uso de raltegravir fueron diarrea, náuseas y cefalea. Los exámenes de sangre mostraron una elevación anómala en los niveles de una enzima muscular en algunas personas que tomaban este fármaco. Por este motivo, se recomienda tener precaución cuando se esté usando raltegravir en personas con un riesgo incrementado de padecer ciertos tipos de problemas musculares, como los relacionados con medicamentos que puedan causarlos.
Hasta que se complete el proceso de autorización de su comercialización en España (unos 6 meses desde la aprobación europea), raltegravir está disponible bajo un PAE.
Encontrarás más información sobre raltegravir e inhibidores de la integrasa en:
La Noticia del Día - 24/12/07. Se aprueba en Europa Isentress®
gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/24-12-07
La Noticia del Día - 15/10/07. La FDA concede la aprobación acelerada de raltegravir.
gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/15-10-07
La Noticia del Día - 10/10/07. Nuevos datos de eficacia de raltegravir frente a VIH resistente.
gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/10-10-07
La Noticia del Día - 19/04/07. Comienza el acceso expandido de raltegravir.
gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/19-04-07
Actualización en Tratamientos - 01/03/07. CROI: Raltegravir duplica la supresión del VIH a 16 semanas en pacientes con experiencia en tratamiento
gtt-vih.org/actualizate/actualizacion_en_tratamientos/01-03-07
Lo+Positivo 33, primavera 2006. La integrasa ¿ahora sí?
gtt-vih.org/actualizate/lo_mas_positivo/lmp33/la_integrasa_ahora_si
Fuente: Elaboración propia.
Referencias:
- Grinsztejn B, Nguyen B, Katlama C, Gatell J. 48 Week Efficacy and Safety of MK-0518, a Novel HIV-1 Integrase Inhibitor, in Patients with Triple-Class Resistant Virus. 47 ICAAC, Septiembre de 2007. Abstract H-713.
- Markowitz M, et al. Rapid onset and durable antiretroviral effect of raltegravir, a novel HIV-1 integrase inhibitor, as part of combination ART in treatment-naive HIV-1 infected patients: 48-week results. Fourth International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, abstract TUAB104, Sydney, 2007.
- Murray JM, et al. The integrase inhibitor raltegravir alters viral delay kinetics of HIV, significantly reducing the second phase and challenging current hypotheses of viral replication. Fourth International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, abstract TUAB103, Sydney, 2007.
Etravirina (también conocida como TMC 125)
Aprobado en EE UU en enero de 2008 y pendiente de aprobación en Europa. Disponible en España bajo un programa de Acceso Expandido
Etravirina (ETR) es un medicamento en experimentación para el tratamiento del VIH que está siendo desarrollado por la compañía Tibotec, representada en España por Janssen-Cilag, ambas del conglomerado multinacional Johnson&Johnson.
ETR pertenece a la clase de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN) y, en la actualidad, se estudia tanto en personas que nunca han tomado terapia para el VIH con anterioridad como en quienes ya la han tomado y les ha fallado al menos otro fármaco de la misma familia ITINN.
La dosis de ETR que se está estudiando en ensayos clínicos avanzados es de 200mg (dos pastillas de 100mg) orales dos veces al día con comida. (En los estudios anteriores, se probó etravirina con una formulación diferente que requería la toma de 800mg dos veces al día.)
En el estudio TMC125-227 se inscribió a personas que nunca habían tomado un IP pero cuyo VIH era resistente a los ITINN para que siguieran un tratamiento compuesto por una TBO y un IP o bien ETR. Tras doce semanas, los participantes del grupo de IP tenían más tendencia a que sus cargas virales fueran indetectables respecto a quienes tomaron ETR. Por tal razón, el estudio fue prematuramente interrumpido.
Por el contrario, en el estudio TMC125-C223 se pidió la participación de 199 personas en las que habían fracasado regímenes antirretrovirales que contenían IP o ITINN. Los pacientes fueron repartidos de forma aleatoria para recibir un nuevo régimen que contuviera 400 u 800mg de ETR o bien un nuevo régimen activo alternativo. A las 48 semanas, quienes tomaban ETR presentaban una mayor disminución de la carga viral (alrededor de un logaritmo) que quienes estaban en el grupo control (0,14 logaritmo). También los recuentos de CD4 fueron mayores en los dos brazos con ETR (58 y 61 células/mm3) que en el de comparación (13 células/mm3).
Los efectos secundarios más comunes de etravirina conocidos hasta ahora son cefalea, diarrea, náuseas y erupciones en la piel.
Los ensayos principales de Fase III con ETR son los DUET 1 y DUET 2 (TMC-C206 y TMC-C216). Estos estudios, que incluyen también el uso de otro fármaco experimental de la misma compañía, el IP ahora ya comercializado darunavir (DRV), han sido diseñados para evaluar la eficacia y seguridad de ETR en personas con experiencia en el uso de antirretrovirales con resistencia documentada a ITINN.
Los datos a 24 semanas de ambos estudios fueron presentados en julio de 2007 en la IV Conferencia de la Sociedad Internacional del SIDA (IAS, en sus siglas en inglés), celebrada en Sydney (Australia), y publicados en The Lancet.
Los resultados del DUET 1 mostraron que, a la semana 24, más pacientes (56%) en el grupo de ETR y DRV alcanzaron cargas virales por debajo de 50 copias, en comparación con el brazo de placebo y DRV (39%). En el DUET 2, las cargas virales indetectables a las 24 semanas se documentaron en un 62% de los casos entre quienes tomaban el dúo ETR y DRV, en comparación con el 44% en el caso de la combinación de placebo y DRV.
A pesar de estos resultados, el nivel de carga viral inicial aparecía como un factor de predicción de la posibilidad de alcanzar indetectabilidad a los seis meses. Por ejemplo, en el grupo de ETR y DRV del DUET 1, el 68% de aquellos que tenían una carga viral inicial inferior a 100.000 copias/mL presentó indetectabilidad a las 24 semanas, frente a sólo el 38% de aquellos cuya carga viral basal fue superior de 100.000 copias/mL.
En cuanto a las personas cuyo VIH era muy resistente a casi todos los antirretrovirales disponibles, en el DUET 1 el 47% del grupo de ETR más DRV tuvo carga viral indetectable a la semana 24, frente a sólo el 9% en el brazo de placebo más DRV. Los hallazgos fueron similares en el DUET 2.
Hay que destacar que cuando se incluyó el uso de enfuvirtida (T-20, Fuzeon®) por primera vez, las respuestas virológicas entre el grupo de ETR y DRV y el de placebo y DRV fueron similares en ambos ensayos. Habrá que esperar a los resultados a más largo plazo para observar si esta tendencia se confirma o no.
Estos resultados fueron presentados ante la FDA y la EMEA, las agencias reguladoras norteamericana y europea, respectivamente, en julio de 2007 para pedir la aprobación del fármaco.
La FDA concedió la aprobación acelerada de ETR en enero de 2008 (con el nombre comercial de Intelence™) para su uso en adultos con VIH que han visto fracasar otras combinaciones previas. En este momento se sigue estudiando su uso en personas sin experiencia previa en tratamientos, por lo que la FDA todavía no ha autorizado su uso en esta población. Tampoco hay todavía datos de su uso en niños, ni en mujeres embarazadas.
En este momento, ETR está disponible en España bajo un programa de acceso expandido. Según la información publicada por la compañía en www.clinicaltrials.gov, en caso necesario se puede acceder a ETR en hospitales de A Coruña, Alicante, Badalona, Barakaldo, Barcelona, Bilbao, Cádiz, Cartagena, Cuenca, Elche, Granada, Granollers, La Laguna Tenerife, Logroño, Madrid, Málaga, Mataró, Oviedo, Pamplona, Sabadell, Santa Cruz de Tenerife, Santiago de Compostela, Sevilla, Terrassa, Valencia, Vigo, Vitoria y Zaragoza.
Puedes ampliar esta información sobre ETR en:
La Noticia del Día - 12/07/07. Un dúo dinámico
gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/12-07-07
La Noticia del Día - 19/06/06 .TMC125 es activo frente a virus resistentes
gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/19-06-06
Fuentes: www.tibotec.com / www.clinicaltrials.gov / Elaboración propia.
Referencias:
- Madruga JV, et al. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1 infected patients in DUET-1: 24-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 370: 29-38, 2007.
- Lazzarin A, et al. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1 infected patients in DUET-2: 24-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 370: 39-48, 2007.
- Tibotec Press Release: Tibotec discontinues exploratory trial with TMC125: Phase III registration studies continue, (29 November, 2005).
- Cohen C, et al. Efficacy and safety results at 48 weeks with the novel NNRTI, TMC125, and impact of baseline resistance on the virologic response in study TMC125-C223. : AIDS 2006 - XVI International AIDS Conference: Abstract no. TUPE0061
Rilpivirina (también conocida como TMC278)
Es un medicamento en experimentación para el tratamiento del VIH que está siendo desarrollado por la compañía Tibotec, representada en España por Janssen-Cilag, ambas del conglomerado multinacional Johnson&Johnson. Rilpivirina pertenece a la clase de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN).
Este fármaco está demostrando su potencia cuando se toma en combinación con otros ARV en personas que nunca antes han tomado un ITINN. Los datos de laboratorio sugieren que, además, podría ser eficaz frente a cepas resistentes a otros ITINN, pero este hecho tiene que ser verificado por los resultados de los ensayos clínicos en humanos.
En una pequeña investigación, 47 personas que nunca antes habían tomado medicación para el VIH tomaron, divididas en grupos aleatorios, cuatros dosis diferentes de rilpivirina o bien placebo. Todos los que tomaron este antirretroviral tuvieron descensos de la carga viral en torno a los 1,2 logaritmos tras 7 días de terapia, sin que, por otra parte, desarrollaran mutaciones de resistencia.
Un estudio de 96 semanas de duración compara tres dosis diarias de rilpivirina con efavirenz (Sustiva®), todos en combinación con tenofovir (TDF) y emtricitabina (FTC) (Truvada®) o zidovudina (AZT) y lamivudina (3TC) (Combivir®) . Las dosis estudiadas son 25mg, 75mg y 150mg de raltegravir una vez al día. Cada brazo del estudio, incluido el de efavirenz, incluyó a unas 90 pacientes naive.
Los resultados a la semana 48 muestran que alcanzó carga viral indetectable (<50 copias/mL) un 81% del grupo con la dosis de 25mg, un 80% en el grupo con la dosis de 75mg y un 77% en el grupo con la dosis de 125mg, frente al 81% conseguido en el brazo de efavirenz. No hubo diferencias en el aumento de CD4 entre los grupos con una media de 125 a 145 células/mm3.
Según estos resultados, rilpivirina muestra una eficacia similar a efavirenz y, hasta ahora, parece mejor tolerada y sin efectos sobre el sistema nervioso central, y con menos erupciones cutáneas y elevaciones lipídicas que efavirenz.
La dosis escogida para los estudios de Fase III en personas sin experiencia previa con antirretrovirales es de 75mg de rilpivirina una vez al día.
Más información sobre rilpivirina en:
La Noticia del Día - 05/12/07. Rilpivirina reta a efavirenz como fármaco de primera línea
gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/05-12-07
La Noticia del Día - 24/07/07. Especial IAS 2007: Nuevos fármacos antirretrovirales en Sydney
gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/24-07-07
Fuente: Elaboración propia.
Referencias:
- Ruxrungtham, K, et et al. “The metabolic profile of TMC278, an investigational non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI)”, 4th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, 22-25 July 2007, Sydney, TUAB105.
- Pozniak A, Morales-Ramirez J, Mohap L, et al. 48-Week Primary Analysis of Trial TMC278-C204: TMC278 Demonstrates Potent and Sustained Efficacy in ART-naïve Patients. XIV CROI. Los Angeles, USA. Oral abstract 144LB.
Antirretrovirales en Fase II
Bevirimat (también conocido como PA-457)
Es un medicamento en experimentación para el tratamiento del VIH, que está siendo desarrollado por la compañía estadounidense Panacos Pharmaceuticals, y que pertenece a una nueva clase de antirretrovirales conocida como inhibidores de la maduración.
Los inhibidores de la maduración funcionan impidiendo que las proteínas y partículas producidas en la célula infectada se articulen para formar una nueva copia del VIH, lo que reduce el número total presente en el organismo.
Todavía no se ha determinado la dosis concreta de bevirimat, aunque es probable que sólo deba tomarse una vez al día por vía oral.
Un estudio en Fase IIa con beviramat y unos pocos participantes arrojó descensos importantes (del 90% como promedio) de la carga viral con la dosis más alta, de 200mg de solución oral, pero no con las dosis inferiores a ésta.
En 2006, se inició un estudio de Fase IIb con 16 pacientes, muy tratados previamente, que tuvo que ser detenido cuando Panacos, a finales de año, anunció que el comprimido de 400mg de bevirimat (según la compañía, equivalente a 200mg de solución oral) ofrecía concentraciones en plasma inferiores a las esperadas.
Se revisó el diseño del estudio para investigar de nuevo distintas dosis de solución oral. En octubre de 2007, la compañía volvió a anunciar una nueva dosis. Esta vez, los datos respaldaban la dosis de 300mg de solución oral una vez al día.
A pesar de lo prometedor de la estrategia terapéutica en sí misma, podría ser que el desarrollo de este fármaco acabe abandonándose. La compañía, no obstante, asegura que continúa, y que si todo sigue su curso, podrá iniciar los ensayos principales de Fase III en 2008.
Más información en:
La Noticia del Día -13/03/07. Se retoma el desarrollo clínico de bevirimat
gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/13-03-07
Fuente: www.panacos.com / Elaboración propia.
Elvitegravir (también conocido como GS-9137)
Elvitegravir (EVG) es un medicamento en experimentación para el tratamiento del VIH, que está siendo desarrollado por la compañía estadounidense Gilead Sciences, y que pertenece a una nueva clase de antirretrovirales conocida como inhibidores de la integrasa.
Los inhibidores de la integrasa actúan inhibiendo la acción de esta enzima, lo que bloquea la integración del ADN del VIH en el ADN de la célula. Esto impide al VIH modificar el código genético de la célula para que produzca copias del ARN viral, reduciendo así la presencia del VIH en el cuerpo humano.
Los estudios realizados hasta la fecha (Fase II) han mostrado que EVG usado una vez al día y potenciado con ritonavir (EVG/r) en personas con VIH pretratadas se asocia con un descenso rápido de la carga viral.
Sin embargo, los datos también muestran que EVG podría tener una barrera genética baja y resistencia cruzada con el resto de fármacos de su misma clase, lo que significa que la resistencia a EVG podría conllevar resistencia, total o parcial, a otros inhibidores de la integrasa, como por ejemplo, raltegravir (Isentress®)
Cuarenta personas participaron en un pequeño ensayo para probar diferentes dosis de EVG. Del total, 20 habían tomado tratamiento que había fracasado, y para otras 20 ésa era su primera terapia. Los participantes fueron repartidos de forma aleatoria para tomar una de las cinco dosis de EVG que se estaban evaluando o bien placebo. Tras 10 días de tratamiento, todos los que tomaron este fármaco tuvieron cargas virales menores que los que tomaron placebo. La disminución más grande de la carga viral se observó en la dosis de 50mg de EVG.
Sin embargo, los datos a largo plazo presentados este año 2007 en la XIV Conferencia anual sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI, en sus siglas en inglés) sugieren que la potencia de EVG es de corta duración si se emplea en forma de monoterapia efectiva (como en el caso del 50% de los participantes de este estudio, cuyo VIH era genotípicamente resistente a todos sus fármacos de base) y que el rebote virológico tras la resistencia a EVG aparece en unas dos semanas.
El detalle de los resultados de este estudio de Fase II que incluyó a 278 personas ha puesto de manifiesto que la magnitud y durabilidad de la respuesta virológica aumenta cuando EVG/r se combina con otro fármaco potente, como por ejemplo T-20. Estos datos fueron presentados en el 47ª Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia (ICAAC, en sus siglas en inglés), celebrada en septiembre de 2007.
En este momento, se están llevando a cabo estudios adicionales de Fase II. Se espera que la compañía anuncie en breve el inicio de la fase III.
Puedes ampliar esta información en:
La Noticia del Día - 29/10/07. Especial EACS Resistencia del VIH al inhibidor de la integrasa elvitegravir
gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/29-10-07
La Noticia del Día - 19/09/07. Nuevos datos sobre elvitegravir
gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/19-09-07
Actualización en Tratamientos 08/03/07. CROI: El inhibidor de la integrasa de “rescate” experimental, elvitegravir (GS-9137), parece ser potente a dosis mayores
gtt-vih.org/actualizate/actualizacion_en_tratamientos/08-03-07
Fuente: Elaboración propia.
Referencias:
- Zolopa AR. The HIV integrase inhibitor GS-9137 demonstrates potent antiretroviral activity in treatment-experienced patients. Fourteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Los Angeles, abstract 143LB, 2007.
- Mc. Coll, D., “Resistance Análisis of a Phase 2 Study of the Integrase Inhibitor Elvitegravir (GS-9137)”, 11th European AIDS Conference. October 24-27, 2007. Madrid. P7.1/03.
- Zolopa AR et al. The HIV integrase inhibitor elvitegravir has potent and durable activity in treatment-experienced patients with optimized background therapy. 47th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, abstract H-714, 2007.
TNX-355
Es un medicamento en experimentación para el tratamiento del VIH que ha sido desarrollado hasta 2007 por Tanox y Biogen, y que pertenece a una nueva clase de antirretrovirales conocida como inhibidores de la entrada. Concretamente, TNX-355 utiliza anticuerpos monoclonales que se unen al receptor CD4 para bloquear la entrada del VIH en la célula, de manera que ésta no puede ser manipulada para producir nuevas copias virales.
Todavía no se conoce la dosis de TNX-355, aunque sí que debe administrarse por vía intravenosa y que tendrá que ajustarse al peso corporal. La novedad es que sólo tendrá que hacerse una vez a la semana o incluso, tal vez, cada dos semanas.
Un pequeño ensayo con 22 personas evaluó diferentes dosis de TNX-355 intravenoso (IV) bien una vez a la semana, o bien cada dos, durante un total de entre 7 y 10 semanas. Los participantes no tomaron ningún otro medicamento para el VIH durante ese periodo. Un 65% de estos individuos tuvo descensos de la carga viral de en torno el 90%, aunque el efecto fue temporalmente limitado: tendía a subir antes de completarse el curso del ensayo. Este fenómeno sugeriría un problema de rápida aparición de resistencia cuando TNX-355 se toma en monoterapia.
Posteriormente, se realizó otro ensayo a 48 semanas con 82 personas que ya habían tomado una terapia para el VIH que había fracasado. Todos los participantes recibieron TBO. Además, a dos tercios se les administró una de las dos dosis de TNX-355 en estudio (10mg o 15mg por kilo de peso corporal), mientras que al otro tercio tomó placebo. Tanto el fármaco como el placebo se administraron una vez a la semana durante 9, y a partir de ese momento, una vez cada dos.
Al cabo de las 48 semanas, el tratamiento con la dosis de 10mg/kg mostró una reducción de carga viral de 0,96log, con la de 15mg/kg una reducción de 0,71log, mientras que en el grupo con placebo hubo una reducción de 0,14log. El incremento de CD4 en los grupos con TNX-355 fue superior que en el grupo control, con un incremento medio de 48 células/mm3 con la dosis de 10mg/kg, de 51 células/mm3 en el grupo con 15mg/kg y de 1 células/mm3 en el grupo con placebo. Ambas dosis fueron bien toleradas.
Antes de que este fármaco pudiera pasar a Fase III, la FDA pidió a la compañía que llevaran a cabo estudios adicionales de Fase II para determinar la dosis correcta, pues las dosis usadas en los estudios previos son, al parecer, demasiado bajas.
En agosto de 2007, la compañía Genetech anunció que completaba el proceso de compra de Tanox, iniciado un tiempo atrás, y ahora no está claro si esta compañía piensa seguir con el desarrollo de TNX-355 o decide abandonarlo.
Más información en:
La Noticia del Día- 09/08/06 . Freno al desarrollo de TNX-355
gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/09-08-06
Fuente: www.tanox.com / www.gene.com / Elaboración propia.
Referencias:
- Comunicado de prensa de Tanox Inc: Tanox Conducts Meeting with Food and Drug Administration Regarding its HIV/AIDS Antibody, TNX-355. Press release. August 3, 2006.
- Comunicado de prensa de Genetech: Genentech Announces Expiration of Hart-Scott-Rodino Waiting Period and Completes Acquisition of Tanox. Press release. August 2, 2007.
Vicriviroc (también conocido como SCH-41790 o SCH-D)
Es un medicamento en experimentación para el tratamiento del VIH que está siendo desarrollado por la compañía estadounidense Schering-Plough, y que pertenece a una nueva clase de antirretrovirales conocida como inhibidores del correceptor CCR5.
Los inhibidores del CCR5 se unen a una membrana de la superficie de las células T CD4 que el VIH suele utilizar para penetrar en ella. Al hacerlo, bloquean la entrada del virus e impiden de esta manera su reproducción.
Todavía no se ha definido la dosis de vicriviroc, pero sabemos que se toma por vía oral una vez al día.
Este fármaco ha experimentado algunos contratiempos en su desarrollo clínico. Actualmente, los ensayos para personas que nunca han tomado tratamiento previo se encuentran suspendidos, ya que los estudios anteriores mostraron que era inferior a la terapia estándar actual. La compañía cree que el problema está en la dosis, que no era suficientemente alta, y piensa plantear nuevas investigaciones, que todavía no han sido anunciadas en su detalle.
Vicriviroc sigue adelante en los ensayos con personas ya pretratadas, esto es, aquéllas en las que, con anterioridad, han fracasado otras terapias antirretrovirales.
En julio de 2007, en la IV Conferencia de la Sociedad Internacional del SIDA (IAS, en sus siglas en inglés), se presentaron datos de un estudio de Fase II en pacientes con experiencia en tratamiento, que tomaron una TBO, más distintas dosis de vicriviroc. Tras 48 semanas, hasta el 37% de los pacientes en el brazo de la dosis más alta, frente al 11% en el grupo placebo, tuvo una carga viral indetectable.
Un número superior de pacientes que recibían vicriviroc había desarrollado cáncer a las 48 semanas en comparación con el grupo de placebo (8 frente a 2). El equipo de investigadores intenta determinar si alguno de los cánceres se debe al fármaco. Anteriormente, cuando se dieron a conocer los primeros 5 casos de cáncer con vicriviroc, los comités de vigilancia concluyeron que no parecía haber una relación directa entre el medicamento y los casos de cáncer, por lo que los estudios para la población pretratada debían proseguir.
Todavía se desconocen los efectos secundarios a medio y largo plazo que podría causar vicriviroc.
Encontrarás más información sobre inhibidores del CCR5 y vicriviroc en:
La Noticia del Día - 15/11/05. La hepatotoxicidad podría no ser un problema de los inhibidores del CCR5.
gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/15-11-07
DoctorXpress nº 43 - 06/11/07. Inhibidores del CCR5: Un reto prometedor.
gtt-vih.org/actualizate/doctorxpress/doctorxpress43
Actualización en Tratamientos - 26/07/07. Boletín Informativo Diario de la IV Conferencia de la IAS (Sydney: 22-25 de julio de 2007) Antagonistas del CCR5, una nueva familia de fármacos anti-VIH.
gtt-vih.org/actualizate/actualizacion_en_tratamientos/26-07-07_IAS#antagonistas
La Noticia del Día - 24/07/07. Especial IAS 2007: Nuevos fármacos antirretrovirales en Sydney.
gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/24-07-07
La Noticia del Día- 19/03/07. Los inhibidores del CCR5 y la prueba de tropismo.
gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/19-03-07
Fuente: www.sch-plough.com / Elaboración propia.
Referencias:
- Gulick R, et al. ACTG 5211: phase II study of the safety and efficacy of vicriviroc in HIV-infected treatment-experienced subjects: 48 week results. Fourth International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, abstract TUAB102, Sydney, 2007.
- Wilkin T, Su Z, Kuritzkes D, et al. Co-receptor tropism in patients screening for ACTG 5211, a phase 2 study of vicriviroc, a CCR5 inhibitor [abstract 665]. In: Program and abstracts of 13th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (Denver). Alexandria, VA: Foundation for Retrovirology and Human Health, 2006.
Comunicados de prensa de Schering-Plough en www.sch-plough.com
