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CROI 2022: Una terapia experimental logra mantener el VIH indetectable de un paciente desde hace casi cuatro años

El estudio, que incluye la interrupción del tratamiento antirrerroviral, también ha identificado un posible factor de predicción de buen control virológico tras la interrupción

Un hombre con el VIH lleva casi cuatro años con carga viral indetectable sin tener que tomar tratamiento antirretroviral después de recibir una terapia experimental compuesta por un anticuerpo ampliamente neutralizante acompañado por un fármaco para evitar que las células infectadas por el VIH se vuelvan latentes y se oculten de la acción del sistema inmunitario. Los resultados proceden del estudio eCLEAR, presentados en la reciente Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2022).

Una de las características del VIH que lo hace difícil de curar es que su material genético (ADN proviral) está presente en una parte de las células inmunitarias de las personas infectadas. Algunas de estas células se convierten en células de memoria de larga duración, cuya función normal es permanecer de forma latente hasta que sean necesarias y se activen. Las células de memoria infectadas por el VIH actúan como células durmientes que escapan de la vigilancia del sistema inmunitario y de la acción de los antirretrovirales. Por este motivo, cuando una persona deja de tomar su tratamiento antirretroviral, volverá a tener un rebote de la carga viral al reactivarse esas células durmientes y volver a producir el VIH.

El estudio presentado en la CROI 2022 se basó en la estrategia ‘kick and kill’ (‘despertar y eliminar’) que consiste en despertar las células durmientes infectadas por el VIH para posteriormente eliminarlas. En este estudio se empleó romidepsina, un fármaco que revierte la latencia celular, para ‘despertar’ a las células de memoria.

Sin embargo, es necesario tomar medidas adicionales para eliminar las células infectadas una vez despertadas. En el estudio en cuestión, se decidió probar el uso de 3BNC117, un anticuerpo ampliamente neutralizante (bNAb) frente al VIH ya utilizado en estudios anteriores (véase La Noticia del Día 27/09/2018). Estos anticuerpos frente al VIH, aunque no pueden eliminan de forma directa a las células infectadas por el virus, sí pueden actuar como marcadores para que lo hagan otras células, como los linfocitos CD8 o las células asesinas naturales. Por otro lado, los anticuerpos pueden unirse a los virus e impedir que infecten a otras células (es decir “neutralizarlos”).

El estudio eCLEAR fue llevado a cabo por un equipo de investigadores danés en cinco centros de Dinamarca y dos de Londres (Reino Unido). En él participaron 59 personas a las que se les había diagnosticado recientemente el VIH y que nunca habían tomado la terapia antirretroviral, y fueron distribuidas en cuatro brazos: 15 en el brazo de control (solo recibían su tratamiento antirretroviral), 15 recibieron tratamiento antirretroviral más dos infusiones de 3BNC117 (a los 7 y 21 días de iniciar el tratamiento antirretroviral), 13 recibieron tratamiento antirretroviral más romidepsina (a los días 10, 17 y 24 días) y 16 recibieron tratamiento antirretroviral más ambos medicamentos experimentales.

Veintinueve de las 59 personas participantes se habían infectado por el VIH hacía seis meses o menos. y su nivel promedio de CD4 estaba casi en 500 células/mm3, mientras que la media de la carga viral era de 49.000 copias/mL (aunque el rango fue de 740 hasta 24.000.000 copias/mL). Cinco eran mujeres, pero al realizar la distribución aleatoria, cuatro de ellas fueron asignadas al brazo de control.

Las personas que recibieron una o las dos terapias en investigación experimentaron un descenso más rápido de la carga viral que las personas incluidas en el grupo que sólo recibió los antirretrovirales. No obstante, el hecho de tomar romidepsina además de 3BNC117 no pareció acelerar el descenso de la carga viral.

La primera dosis de romidepsina produjo que se duplicase aproximadamente el número de células infectadas productivamente. Como dicha dosis se administró tres días después de la primera infusión del anticuerpo, hizo que hubiera más células "visibles" para los anticuerpos en los participantes que recibieron ambas terapias. Sin embargo, romidepsina dejó de tener impacto después de su primera dosis y, en general, pareció tener un impacto menor. De hecho, los resultados clínicos del estudio dependieron mucho más de si los participantes recibieron el 3BNC117 y de si eran sensibles a él o no (un porcentaje importante presentaba VIH con resistencia previa a este anticuerpo).

Las personas sensibles al 3BNC117 experimentaron un aumento en el número de células CD8 sensibles al VIH (en concreto, a su proteína estructural gag). Un año después de iniciar la terapia, sólo el 0,1% de las células CD8 del grupo de control presentaban reactividad inmunitaria al VIH, frente al 2,9% de las células de las personas que recibieron 3BNC117 y el 1% de las que recibieron ambas terapias experimentales.

Al cabo de un año también se observó un mayor descenso en el número de células CD4 con ADN proviral intacto. Este descenso fue del 69% en el grupo de control, frente al 82% y al 84% en los dos grupos que recibieron 3BNC117, y el 78% entre las personas que recibieron únicamente romidepsina.

La propiedad más distintiva de las células CD4 y CD8 de las personas a las que se les administró 3BNC117 y fueron sensibles a él fue que produjeron cantidades significativas de la proteína antiviral interferón-gamma (IFN-g) al ser expuestas a la proteína gag del VIH. Por el contrario, las personas resistentes al 3BNC117 y las que no recibieron las infusiones de ese anticuerpo apenas produjeron ninguna cantidad de IFN-g.

Los marcadores inmunitarios mencionados pueden servir de orientación para predecir posibles resultados, pero en los estudios sobre la cura del VIH aún es necesario realizar la interrupción analítica del tratamiento (IAT) para comprobar si se produce el rebote de la carga viral. Tras 400 días de tratamiento antirretroviral, se preguntó a los participantes si estaban dispuestos a realizar una interrupción del mismo y 20 aceptaron hacerlo.

Estas personas reiniciarían el tratamiento antirretroviral si su carga viral aumentaba por encima del límite preestablecido de 5.000 copias/mL o si su recuento de CD4 caía por debajo de 350 células/mm3. En caso de que no se produjera ninguna de estos dos indicadores a las 12 semanas, la persona podía decidir, en consulta con el equipo médico, si continuar con la interrupción analítica del tratamiento o no.

Siete de los 20 participantes mantuvieron la interrupción de tratamiento hasta las 12 semanas. Dos de ellos habían estado en el brazo de solo tratamiento antirretroviral, uno en el que además recibió romidepsina, otro en el de 3BNC117, y tres en el brazo que recibió todas las intervenciones. Cuatro de las cinco personas que eran sensibles al 3BNC117 mantuvieron las 12 semanas de interrupción. Tener un nivel más bajo de ADN proviral intacto estuvo asociado con un mayor tiempo hasta el rebote viral.

Además, cinco de las siete personas que mantuvieron la interrupción durante 12 semanas habían generado unos niveles elevados de IFN-g. El tener unos niveles más elevados de IFN-g antes de la interrupción constituyó un factor de predicción de ausencia de rebote viral, lo que podría constituir el primer marcador que permitiría predecir quién puede permanecer indetectable con una interrupción analítica de tratamiento.

Una de las personas participantes sigue sin tomar terapia antirretroviral, transcurridos más de 3,7 años sin tratamiento, y aún tiene una carga viral indetectable, aunque no ha eliminado el VIH por completo y las pruebas de PCR ultrasensible determinan una carga viral de 0,2 copias/mL.

A pesar de que no puede decirse que esa persona esté curada, sí se puede considerar un ejemplo de remisión a largo plazo, o incluso de cura funcional si consigue mantener estos niveles tan bajos del VIH en su organismo.

El equipo de investigadores subrayó que la terapia con bNAb aún está dando sus primeros pasos y que espera que surjan otras combinaciones de bNAbs más potentes y que presenten actividad frente a una mayor variedad de cepas virales que se utilicen de un modo similar al tratamiento antirretroviral o incluso como una especie de vacuna terapéutica.

Fuente:Aidsmap/Elaboración propia (gTt-VIH)
Referencias:
Gunst JD et al. (presenter Søgaard OS) The impact of 3BNC117 and romidepsin treatment at ART initiation on HIV-1 persistence. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, abstract 62, 2022.

Rosás-Umbert M et al. Administration of 3BNC117 at ART initiation induces long-term HIV CD8 T-cell immunity. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, abstract 122, 2022.

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