gTt-VIH

Los próximos candidatos a microbicidas se basarán en proteínas, moléculas, antirretrovirales, quimiocinas e incluso bacterias.

Los primeros microbicidas, productos en desarrollo que se aplicarían en la vagina o el recto para prevenir la transmisión del VIH, se basaron más bien en métodos “barrera” para impedir el paso del VIH en las células. La nueva generación de microbicidas vaginales recurrirá a técnicas aún más sofisticadas para incidir directamente en el virus o las células del entorno y así evitar la infección.

Los más avanzados

En la actualidad hay más de 30 productos en investigación. Los más avanzados son los candidatos de primera generación que se basan en mecanismos de acción diversos:

• BufferGel™ es un acidificante que formaría una barrera para impedir el paso del VIH en las células imitando las estrategias naturales de protección de la vagina;
• Pro2000, Carraguard® y sulfato de celulosa son inhibidores de la unión que intervendrían en el proceso de replicación del virus una vez entrado en el organismo para que éste no pueda penetrar en las células y multiplicarse; y
• Savvy™ es un surfactante que destruiría al virus antes de que entrara en contacto con las células.

Estos productos se están probando en mujeres sin VIH en ensayos de Fase IIb o III, y se prevé que dispongamos en 2007-2008 de los primeros resultados que permitan saber o tener una buena indicación de si son eficaces.

No tan lejos

En la XIII Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI, en sus siglas en inglés), que se celebró el pasado mes de febrero en la ciudad estadounidense de Denver, se asistió a un repaso y una actualización de otros candidatos que, pese a encontrarse en fases más tempranas, no están tan lejos en la cantera de microbicidas en investigación.

En una de las sesiones plenarias de esta conferencia titulada “Prevenir la transmisión del VIH con microbicidas tópicos”, John Moore de la Facultad de Medicina Weill de la Universidad de Cornell en la ciudad estadounidense de Nueva York, hizo un repaso de estos compuestos, con un especial énfasis en los que se basan en antirretrovirales.

Moléculas siRNA para actuar en la célula

Hace poco fueron publicados en la revista Nature los primeros resultados sobre la eficacia de UL29.2, una pequeña molécula de interferencia con el ARN (siRNA, en sus siglas en inglés), capaz de bloquear la replicación del virus del herpes simple de tipo 2 (VHS-2) cuando se aplica en la vagina de ratones. La interferencia con el ARN es un mecanismo de defensa eficaz en las plantas y otros organismos. Varios estudios evaluaron cómo aprovecharlo para inhibir las infecciones virales, uno de los cuales mostró que la combinación de siRNA con lípidos conseguía silenciar la expresión de los genes UL27 y UL29 del VHS-2 cuando ésta se aplica en la vagina y el ectocérvix (parte exterior del cuello uterino, próxima a la vagina) de ratones hembras. Esto permitió evitar que los ratones se infectaran con el VHS-2 cuando fueron expuestas al virus dos horas después de la aplicación del gel, o de que la infección progresara en los casos donde ésta ocurrió.

Un aspecto interesante de este mecanismo es que podría ofrecer una protección duradera puesto que se ha observado que el silenciamiento de los genes dura hasta 9 días localmente, aunque esto tiene que confirmarse en más estudios. Otro aspecto fundamental es que se ha observado que siRNA podría actuar en la expresión de los genes del VIH en varias posiciones. La idea pues es utilizar esta tecnología para bloquear varias dianas a la vez.

Antirretrovirales para actuar sobre el virus o la célula

Otro de los conceptos que se están probando es el uso de inhibidores de la transcriptasa inversa de forma tópica dentro de un gel. Algunos de los candidatos son TMC-120 de la firma Tibotec, UC-781 de Biosyn y tenofovir de Gilead, y se estima que sería una estrategia segura, de bajo coste y fácil de formular dentro de un gel. Pese a que existen algunas pruebas de su eficacia en los modelos animales (monos), son pocos los ensayos hasta ahora llevados a cabo y el único candidato que ha mostrado que funcionaba en este contexto es tenofovir. Además los modelos para probar esta clase de fármacos de forma tópica en monos expuestos a VIHS, un virus simio modificado para infectar a estos animales por una infección similar al VIH, han de mejorarse sustancialmente para ser apropiados.

Varios fármacos capaces de inhibir la entada o la unión del VIH en la células del cuerpo humano se están estudiando también como posibles microbicidas. Es el caso entre otros de PSC-RANTES, una quimiocina modificada químicamente, sobre la que existen evidencias desde 2004 de su posible eficacia para proteger a macacos rhesus de la entrada del VIH por el correceptor CCR5. Aunque, como nos lo recordó Moore, lo preocupante de este candidato sea la muy alta cantidad de producto que se necesitó para conseguir proteger a los macacos, lo que hace predecir que su precio podría resultar elevado.

Otro candidato es CMPD 167, un inhibidor del CCR5 diseñado por la firma farmacéutica Merck, originalmente para su uso como fármaco antirretroviral pero cuyo desarrollo se interrumpió en humanos. Ahora CMPD 167 se prueba para su uso tópico como microbicida, y actuaría siguiendo el mismo mecanismo que los inhibidores del CCR5 actualmente en desarrollo como maraviroc o vicriviroc, bloqueando este correceptor de las células T para impedir la unión de ésta con el virus. Sin embargo, este candidato no sería eficaz en el caso de una exposición a un virus que usa el otro correceptor, CXCR4, para entrar en la célula. En cambio otro candidato basado en un concepto similar, BMS-378806, de Bristol Myers Squibb, ha sido diseñado para dar protección tanto en el caso de los virus que usan el CCR5 como el CXCR4. BMS-378806 funcionaría uniéndose al gen gp120 de la envoltura del VIH para impedir a éste que se uniera al CD4. Así evitaría que ocurra el cambio de forma de este gen que le permite generalmente unirse al correceptor CCR5 o CXCR4 y que ocurra la fusión entre virus y célula. El C52L es un péptido que incidiría en el proceso de fusión de la misma manera. Este otro candidato es parecido al T-20, un antirretroviral de la clase de los inhibidores de la fusión, que actuaría directamente en el gp41, otro gen de la envoltura del virus que facilita el contacto con la célula antes mismo de que intervenga el gp120. También podría funcionar tanto en el caso del CCR5 como del CXCR4.

Si bien cada uno de estos tres candidatos mostraron que eran capaces de prevenir la infección por VIH en estudios en monos expuestos a una versión del VIHS vaginalmente, el nivel de protección era cada vez más elevado cuando se usaron en combinación (Veasey et al. 2005. Nature 438, 99-102): 21 de cada 28 (75%) animales que recibieron un solo inhibidor fueron protegidos, en comparación con 16 de cada 20 (80%) animales que recibieron dos inhibidores y 3 de cada 3 (100%) animales que recibieron los tres compuestos. En este estudio, 9 de cada 9 animales que recibieron un gel con placebo se infectaron. Los investigadores quisieron evaluar la duración de esta protección y administraron esta triple combinación a dosis elevadas cada día durante 5 días, exponiendo a los animales cada día al VIHS 30 minutos después de la aplicación del producto y durante 5 días también. Los 10 animales del grupo de control se infectaron en comparación con 3 de cada 5 animales (60%) en el grupo del microbicida.

Seguramente, en el caso de los inhibidores, se necesitará de más de un producto a la vez para ser verdaderamente eficaz, tal y como es el caso de las terapias combinadas para tratar el VIH. Esto permitiría además ampliar el número de cepas contra las que funcionaría el microbicida, o crear una sinergia que haría posible evitar efectos indeseables numerosos, o reducir la probabilidad de transmisión de virus resistentes a un solo inhibidor. No obstante, todavía se desconoce cuál sería el proceso apropiado para que las agencias reguladoras aprobaran y clasificaran un producto de estas características, aunque lo que no tendría sentido sería comercializar cada uno de los distintos microbicidas por separado para luego probar su eficacia una vez combinados, y es importante que estas agencias autoricen que se empiece a probar esta estrategia sin esperar.

Mientras tanto en el laboratorio

• Bacterias vivas o comensales para secretar inhibidores

Las bacterias comensales son bacterias comunes que se encuentran generalmente dentro del organismo. Por el momento se sabe poco sobre esta estrategia pero la idea sería diseñar estas bacterias por ingeniería genética para que colonicen la vagina y secreten proteínas o péptidos capaces de impedir la infección por VIH directamente dentro del entorno genital, lo que permitiría ofrecer un efecto protector duradero sin afectar el ecosistema vaginal. Aunque este concepto es muy prometedor, existen preocupaciones sobre su aceptación puesto que se trataría de colonizar la vagina con bacterias vivas.

Referencias:"Preventing HIV Transmission by Topical Microbicides", JOHN MOORE, Facultad de Medicina Weill de la Universidad de Cornell, Nueva York, EE UU. (la presentación está disponible en inglés en http://www.retroconference.org/2006/data/files/retro2006_frameset.htm)

An siRNA-based microbicide protects mice from lethal herpes simplex virus 2 infection. DEBORAH PALLISER ET AL. Nature 493, 89-94