gTt-VIH

El gran encuentro internacional sobre el VIH y sus tratamientos del verano pasado fue la Conferencia sobre Patogénesis y Tratamiento del VIH que organiza la Sociedad Internacional del SIDA. Este certamen que se celebra cada dos años alternándose con la Conferencia Internacional del SIDA (CIS) cuenta ya con tres ediciones. Buenos Aires (Argentina) y París (Francia) acogieron las dos primeras en 2001 y 2003, respectivamente. Este 2005 la cita reunió a unos cinco mil delegados en Río de Janeiro (Brasil). Como es habitual en la conferencia de la IAS y en la CIS, el último día y en la última sesión se ofrecen resúmenes en los que se destacan las principales aportaciones a cada uno de los campos (en este caso fueron ciencia básica, clínica y de la prevención), según la opinión de varios grupos de expert@s a quienes la organización ha confiado la tarea. Estas personas reciben el nombre de rapporteur, palabra francesa que el inglés adopta y que en castellano se puede traducir como ‘relator' o ‘relatora'. A continuación, comentamos el resumen del itinerario de ciencia clínica de la III Conferencia de la IAS del pasado mes de julio en Río de Janeiro (Brasil), con la perspectiva del tiempo transcurrido desde entonces que nos permite incorporar nuevos hallazgos hechos públicos los meses posteriores al evento.
 
La ciencia clínica se propone entender el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades mediante estudios en personas (por contraposición a estudios de laboratorio con animales), normalmente llevados a cabo en el medio sanitario. Calvin Cohen de Boston (EE UU), William A. O'Brien de Texas (EE UU) y Marcia Rachid de Río de Janeiro (Brasil) formaron el equipo encargado de resumir en diez minutos lo más importante presentado en la conferencia en este campo. Cohen fue el portavoz. 

Acceso a antirretrovirales 

La negociación que en aquellos momentos estaba llevando a cabo el gobierno de Brasil con Laboratorios Abbot para la compra de Kaletra con la presión por parte de ONG locales e internacionales para que Brasil produjera una versión genérica, amparándose en el supuesto de emergencia nacional, ejemplificaron la complejidad de la extensión del acceso al tratamiento del VIH en una gran parte del mundo. Fue una conferencia en la que se habló de acceso no sólo en salas de prensa o en sesiones, sino también y mucho en pasillos. No en vano la conferencia se celebraba en América Latina.
 
Cohen abrió su presentación con los datos conocidos sobre el estado de la iniciativa ‘3X5’ a fecha de junio de 2005, esquivando hablar de fracaso a pesar de la rotundidad de las cifras. A finales de 2003, la Organización Mundial de la Salud (OMS) junto con ONUSIDA (Programa Conjunto de Naciones Unidas sobre el VIH/SIDA) lanzaron este plan cuyo objetivo era conseguir que 3 millones de personas hubieran accedido al tratamiento para finales de 2005. Finalmente sólo se ha conseguido tratamiento para 1 millón de personas, pero Cohen, que no ahondó en el tema, destacó lo conseguido y presentado en varios estudios en esta conferencia y aseguró, eso sí, que se han planteado nuevos desafíos que deben ser superados. 

Con genéricos también es posible 

La experiencia de Brasil, que mediante el uso de genéricos se ha propuesto extender el acceso a tratamiento antirretroviral gratuito a tod@s aquell@s brasileñ@s que lo necesiten, fue destacada por el relator. Un equipo de Río de Janeiro presentó datos de respuesta virológica a 6 meses de más de 400 personas que accedieron al tratamiento del VIH en tres contextos sanitarios distintos: en centros públicos, participando en ensayos clínicos, o en centros privados (abstract MoOa0204). Los fármacos con los que construyeron sus combinaciones son zidovudina, didanosina, nevirapina, ritonavir, lamivudina, estavudina e indinavir. Los porcentajes de fracaso virológico (considerando fracaso una carga viral por encima de 400 copias/ml) fueron del 29%, 6% y 15%, respectivamente. Aunque se dieron diferencias, el estudio muestra que la terapia antirretroviral puede ser eficaz en un país donde se usan genéricos, independientemente del modelo de atención sanitaria.

Transmisión de virus resistentes 

En los países donde hace más tiempo que hay antirretrovirales, los retos obviamente son distintos. De conferencia a conferencia crece la preocupación sobre la transmisión de virus resistentes y sobre cómo tratarlos con eficacia. En Río la noticia sobre la identificación de un hombre de Connecticut como fuente del virus multirresistente que había progresado con inusual rapidez en un hombre de Nueva York sirvió para desmentir los vaticinios, que a principios de año divulgaron numerosos medios de comunicación, de que podríamos estar asistiendo a la irrupción de un nuevo tipo de VIH altamente agresivo, de rápida progresión y difícil tratamiento (abstract MoOa0101). El virus del hombre de Connecticut es también similar al de su pareja y ambos están estables con tratamientos eficaces tras años de infección. Lo que no se sabe con certeza es qué factores contribuyeron a que la evolución fuera distinta en el hombre de Nueva York. Estos casos recuerdan que la transmisión de virus resistente es posible y que el hecho de adquirir un virus resistente, en combinación con otros factores individuales, puede dificultar el control de la infección. Cohen fue más allá en su análisis, sugiriendo que podríamos estar ante un aumento del riesgo de transmisión del VIH en las relaciones sexuales especialmente en aquellos casos en que sexo se asocia a uso de drogas, como es el caso de la metanfetamina en EE UU y como fue el caso de estos tres hombres. 

Cuándo empezar el tratamiento 

Actualmente existe un consenso internacional sobre la recomendación de iniciar tratamiento antirretroviral cuando el recuento de CD4 de una persona está por debajo de las 200 células/mm3. También hay consenso en que con recuentos de CD4 por encima de 350 células/mm3 no es necesario empezar el tratamiento si no hay enfermedades oportunistas. Ahora bien, existe una zona gris entre los 200 y los 350 CD4, con médic@s partidari@s de iniciar tratamiento cuanto antes, y otr@s que prefieren esperar hasta que la cifra se aproxime a los 200. En esta conferencia Julio Montaner de la Universidad de la Columbia Británica en Canadá propuso una nueva forma de interpretar los CD4. En lugar de usar el número absoluto sugiere el uso del porcentaje de CD4 respecto al total de linfocitos (abstract TuPe1.1C15). Según Montaner, el punto de corte para decidir tratar o no estaría en el 14%. Los datos que presentó, fruto de diversos análisis, muestran que con porcentajes de CD4 por debajo de esta cifra se tiene un riesgo tres veces mayor de desarrollar enfermedades asociadas a SIDA que cuando se supera el 15%. Cohen, que calificó el estudio de muy provocador, abogó por incorporar la propuesta de Montaner como una nueva herramienta para decidir cuándo empezar. 

Nucleósidos para comenzar 

En este encuentro se dieron a conocer datos a 48 semanas del estudio 934 de Gilead Sciences que compara como terapia de inicio dos combinaciones que cuentan con efavirenz (Sustiva®, Stocrin®) como fármaco principal, más dos nucleósidos/nucleótido. Los resultados sugieren que la combinación de tenofovir (Viread®) y FTC (Emtriva®) (dos fármacos que también se presentan juntos en Truvada®) con efavirenz es superior en distintos aspectos a la popular combinación, hasta ahora el mejor estándar, de AZT y 3TC en una pastilla (Combivir®) (abstract WeOa0202). Se trata de un gran ensayo con más de 500 pacientes que sigue en marcha. Mientras, estos resultados ya han dado pie a que este mes de noviembre se renovara la ficha técnica de Truvada® para incluir esta información favorable.
 
También se presentaron resultados de otras combinaciones alternativas que se usan en países donde no hay acceso a todos los antirretrovirales aprobados en Europa y que son fruto de las posibilidades reales de combinación entre los pocos fármacos disponibles. «Razonablemente impresionantes» fueron, según palabras de Cohen, los resultados de un subestudio del gran ensayo DART, que investiga si deben o no darse antirretrovirales en ausencia de pruebas de laboratorio rutinarias (sólo con control clínico), y también investiga si sería mejor tomar el tratamiento de forma intermitente en lugar de continuadamente. Los datos presentados en Río corresponden a un grupo de 300 pacientes de 3 centros de Uganda y Zimbabue que empezaron tratamiento con un régimen compuesto por Combivir® (AZT y 3TC) y tenofovir (abstract WeOaLB0203).
 
Después de que se hayan cancelado en los países occidentales estudios que exploraban terapias con tres nucleósidos/nucleótido y emitido recomendaciones para evitar el uso de ciertas combinaciones de este tipo por distintos motivos, los resultados presentados en Río avalarían el uso de esta combinación concreta en caso de que no haya otras opciones mejores. Según el análisis más estricto de los datos de eficacia (análisis de intención de tratar considerando el abandono como un fracaso), el 55% del total de participantes del estudio tratados con esta terapia triple se mantenía con cargas virales indetectables (por debajo de las 50 copias/ml) al cabo de 48 semanas de tratamiento. Si excluimos del análisis a l@s participantes que abandonaron (análisis en tratamiento), la cifra asciende al 62%. Estos porcentajes de éxito de un primer tratamiento son inferiores a los que han mostrado, también en estudios, las combinaciones que están disponibles en la mayoría de países de la Unión Europea, que superan el 70% e incluso el 80%.
 
Por otra parte, las consecuencias del fracaso de un tratamiento con tres nucleósidos puede complicar el uso futuro de otros fármacos de la misma clase. La mutación más frecuente, como podía preverse, fue la M184V (asociada a 3TC, un fármaco al que el VIH suele desarrollar resistencia antes); y la menos frecuente fue la K65R (asociada a tenofovir). El estudio DART, cuya duración será de cinco años en total, también está probando las combinaciones de AZT, 3TC y abacavir; y AZT, 3TC y nevirapina, pero habrá que esperar al menos tres años para conocer los resultados finales del estudio que habrá proporcionado acceso al tratamiento del VIH a más de tres mil african@s. 

Simplificar para ganar 

Otra vez en occidente, la posibilidad de simplificar el tratamiento para reducir la toxicidad o hacer las tomas más sencillas (una vez controlada la carga viral) mediante la reducción del número de fármacos o la sustitución por otros es una estrategia en boga dentro de la investigación clínica del VIH. Cohen en su resumen destacó tres estudios en esta línea.
 
El estudio SWAN, que investiga la sustitución de un inhibidor de la proteasa (IP) potenciado con ritonavir (Norvir®) por atazanavir (Reyataz®) sin potenciar, presentó datos preliminares (abstract WePe6.3C15). En este estudio, patrocinado por Bristol-Myers Squibb (compañía propietaria de ATV), participan algo más de 400 pacientes de distintos hospitales europeos, incluido el H. Clínic de Barcelona. Al inicio tod@s ell@s tomaban tratamientos triples que incluían un IP potenciado con ritonavir, tenían la carga viral indetectable y no habían visto fracasar virológicamente un tratamiento con IP. Al empezar el estudio, una parte siguió tal cual estaba y otro grupo cambió el IP y el ritonavir por atazanavir.
 
Los resultados muestran que al cambiar a atazanavir se reducen los niveles de grasas en sangre (bajan los triglicéridos, el colesterol total y el colesterol LDL conocido como colesterol 'malo') y no peligra la eficacia. Quizás este estudio contribuya a que en Europa se apruebe oficialmente tomar atazanavir sin ritonavir (de hecho, ya se está prescribiendo), pues en su momento la Agencia Europea del Medicamento (EMEA, en sus siglas en inglés) sólo autorizó su uso potenciado. Después de Río, en la reciente conferencia europea celebrada en Dublín (Irlanda) se dieron a conocer los datos finales a 48 semanas, que confirmaron lo que ya se apuntaba en Río. Ahora el equipo de investigadores analiza las resistencias que se han desarrollado en aquellas personas que han visto fracasar virológicamente el régimen con atazanavir para saber qué otros IP podrían tomarse después con garantías de que sean eficaces.
 
Por su parte, Abbott Laboratorios apuesta por el estudio de otra estrategia para simplificar un terapia triple que lleva un IP potenciado. Consiste en abandonar los nucleósidos después de haber conseguido mantener la carga viral indetectable con la terapia triple, para quedarse sólo con el IP potenciado como terapia de mantenimiento, en este caso con Kaletra. El estudio, que se ha llevado a cabo en España con el nombre de OK (Sólo Kaletra, en sus siglas en inglés), presentó también datos en Río (abstract WePe12.3C05). Este posible uso innovador de Kaletra en solitario está creando mucha expectación y así lo resaltó Cohen en su relato, calificando sus resultados de «datos muy provoca-dores».
 
Tras 48 semanas de seguimiento el grupo de personas que pasó a tomar sólo Kaletra tuvo una supresión virológica similar al grupo que siguió con Kaletra en terapia triple. En este estudio, se han usado pruebas altamente sensibles de carga viral que pueden detectar a partir de 3 copias/ml. Con todo, el relator recordó que los resultados no son uniformes. Se dieron cuatro fracasos virológicos en el grupo que únicamente tomaba el IP. En tres casos l@s investigadores explicaron que se debió a falta de adhesión al tratamiento, pero en el caso restante no hubo problemas de adhesión y sin embargo Kaletra dejó de ser eficaz. A pesar de los destacados resultados, Cohen se mostró conservador y sugirió que se mantenga esta práctica exclusivamente en el contexto de la investigación clínica hasta que haya más datos.
 
También se vieron en Río datos de atazanavir potenciado en mono-terapia. Se trata de un ensayo que lleva a cabo un equipo italiano, liderado por Pietro Vernazza, que ya probó esta estrategia antes. Cohen recuerda que en la época de indinavir este equipo ya presentó datos favorables de un número de pacientes suyos que se quedaron sólo con indinavir potenciado una vez suprimida la carga viral con la terapia triple. Ahora, han probado con atazanavir en el estudio ATARITMO (abstract WeOa0204) . De l@s 28 pacientes de l@s que ofrecieron datos, casi tod@s mantenían la supresión viral y una tercera parte llevaba más de 36 semanas en el estudio. Cohen destacó de este trabajo que no sólo observan la carga viral en sangre, sino que también están mirando qué ocurre en el semen y en el líquido cefalorraquídeo. Vernazza insistió en que no es sólo en la sangre donde hay que buscar la supresión de la replicación del VIH y que con este concepto amplio de eficacia habían registrado dos rebotes hasta el momento de presentar los datos. A una de estas personas le aumentó la carga viral en el líquido cefalorraquídeo mientras que en sangre el VIH se mantuvo indetectable. La investigación sigue y posiblemente pronto se haga públicos más datos. 

Nuevos fármacos 

Dos de los fármacos en experimentación que presentaron resultados en Río fueron destacados por el relator. Uno de clase ya existente por la potencia que exhibió y otro por ser de una clase totalmente nueva, un inhibidor de la maduración, y en ambos casos por ser potencialmente activos frente a virus resistentes. Reverset es, o quizá haya que decir era, un candidato a nucleósido cuya potencia tras dos semanas de monoterapia fue destacada, con reducciones de 0,7 logaritmos frente a virus muy resistentes a otros nucleósidos. Llamaron la atención los resultados del ensayo de Fase II (estudio 203) que muestran que la respuesta a 16 semanas de Reverset es incluso mejor cuando no se acompañaba ni de 3TC (Epivir®) ni de emtricitabina (Emtriva®) (abstract WeOaLB013). Cohen apuntó que ello podría deberse a una interacción negativa con estos fármacos. Ya entonces se supo que no se recomendaba su combinación con ddI (Videx®) por el aumento del riesgo de pancreatitis y de elevación de grasas en sangre.
 
Dos meses más tarde, a finales de septiembre, la compañía Incyte Pharmaceuticals, que desarrolla el fármaco en colaboración con Pharmaset Ltd, anunció que la FDA (la Agencia de la Alimentación y el Medicamento estadounidense) tras haber revisado los datos del estudio 203 presentados en Río pide que antes de pasar a la Fase III de desarrollo se lleve a cabo un nuevo estudio de Fase II cuyos datos respalden su eficacia y seguridad. Habrá que esperar por tanto para saber qué ocurre finalmente con Reverset, un fármaco de una clase que cuenta con escasos candidatos en desarrollo y que hoy por hoy sigue siendo necesaria para construir combinaciones de gran eficacia.
 
Inhibir la maduración significa impedir la formación de viriones, la última fase del ciclo vital del VIH dentro de la célula infectada. El PA-457 es un candidato a antirretroviral de esta clase que es potencialmente activo frente a virus con resistencia a otros fármacos. Los datos presentados sobre su eficacia tras una dosis siguen la línea de datos publicados anteriormente. Interesante fue comprobar que con una sola dosis se conseguía no sólo eficacia durante un día sino durante toda una semana (abstract TuPe3.1B01), lo que de confirmarse podría significar un avance sustancial en el tratamiento antirretroviral. En este momento se llevan a cabo estudios de Fase IIb y se prevé que el ensayo principal de Fase III empiece en 2006. De momento, la FDA le ha otorgado una autorización de aprobación acelerada (fast track en inglés) lo que significa que podría comercializarse antes de lo que sería habitual, al menos en EE UU. 

Los retos inmediatos 

Así se despidió el relator, con una llamada a la extensión del acceso al tratamiento del VIH en el mundo y con la preocupación de los problemas que se plantean cuando la presencia de otras infecciones importantes dificulta el tratamiento del VIH y de dicha infección: «En ésta y en pasadas conferencias hemos visto éxitos impresionantes cuando el tratamiento del VIH está disponible, pero esta conferencia precisamente nos ha recordado los enormes retos que tenemos enfrente, como el uso de antirretrovirales cuando estamos tratando la tuberculosis, cuando tratamos la malaria o la hepatitis C, y sin duda las complicaciones del tratamiento del VIH, complicaciones que van a sobrepasarnos durante los próximos años. Gracias por su atención».
 
Referencia: Todos los abstracts mencionados en este artículo pertenecen a la III Conferencia sobre Patogénesis del VIH de la Sociedad Internacional del SIDA celebrada en Río de Janeiro en julio de 2005 y se puede acceder a ellos en www.ias-2005.org o en www.aegis.org. Esta sesión además puede volverse a ver en su versión webcast en www.kaisernetwork.org.