Los datos recientes provenientes de ensayos clínicos y las lecciones compartidas sobre inscripción y mantenimiento de voluntarios fueron los temas más destacados del encuentro anual sobre vacunas del SIDA.
En la sesión de clausura del encuentro sobre Vacunas del SIDA 2005 celebrado en Montreal, los investigadores resumieron la situación en la que se encuentra este campo y resaltaron las posibilidades y problemas que los científicos, expertos en ética y diseñadores de políticas afrontarán el año próximo. Aún persisten muchos obstáculos para el desarrollo de una vacuna del SIDA eficaz, pero los investigadores que se reunieron en la conferencia anual de este año recibieron un prometedor informe sobre la situación del campo de las vacunas. Tras cuatro días de presentaciones en los que se remarcaron los progresos realizados respecto a los ensayos clínicos, el desarrollo de novedosos vectores de vacuna y las estrategias para inscribir y formar a los voluntarios de los ensayos, los conferenciantes emplearon un tono optimista para resumir el encuentro.
Uno de esos conferenciantes, Lawrence Corey de la Red de Ensayos de Vacunas del VIH de los Institutos Nacionales de Salud de EE UU (HVTN en sus siglas en inglés), predijo que el próximo año se dispondría de datos sustanciales sobre vacunas que inducen inmunidad mediada por células, el principal objetivo de la mayoría de las vacunas candidatas actualmente en ensayos clínicos. Asimismo, puso énfasis en la importancia de que los investigadores trabajen con las comunidades afectadas y se ganen su apoyo, ya que su implicación seguirá siendo fundamental. Y mientras que el encuentro anual se dirige a suelo europeo (en 2006 tendrá lugar en Ámsterdam), la comunidad de investigadores inició la discusión sobre algunos de los dilemas éticos que aún quedan respecto al diseño de los ensayos clínicos, incluyendo la necesidad de evaluar las vacunas del SIDA en voluntarios adolescentes.
Resultados clínicos
El Centro de Investigación de Vacunas (VRC, en sus siglas en inglés) incluido en los Institutos Nacionales de Salud de EE UU, ha realizado pruebas en ensayos clínicos de Fase I de una serie de vacunas de ADN desarrolladas en colaboración con la compañía biotecnológica Vical. Los voluntarios de uno de esos ensayos, VRC 004, recibieron una vacuna basada en ADN que contenía copias de cuatro genes del VIH de múltiples subtipos, incluyendo aquellos que tienen una mayor prevalencia en África y partes de Asia. Estos voluntarios fueron inscritos posteriormente en el ensayo VRC 009 donde recibieron una segunda inoculación, conocida como refuerzo, con una candidata diferente que empleaba un adenovirus como vector para conducir fragmentos del VIH al sistema inmunológico. La vacuna de adenovirus fue desarrollada en colaboración con la compañía GenVec. La forma natural de este vector adenovirus puede provocar infecciones respiratorias, incluyendo el resfriado común, pero ni el ADN ni el adenovirus candidato empleados en este ensayo pueden provocar una infección por VIH.
Barney Graham del VRC presentó los impresionantes resultados del estudio VRC 009 en Montreal. Los investigadores observaron que tras recibir los dos componentes de la vacuna, los voluntarios presentaban una respuesta de anticuerpos entre 10 y 20 veces superior a la inducida por la vacuna candidata de ADN en solitario. Graham también informó de que las respuestas inmunológicas celulares (número de células T CD8) tras el refuerzo fueron comparables a las observadas en personas que tienen VIH pero no progresan a SIDA en el intervalo tiempo promedio, un grupo conocido como no progresores a largo plazo.
Debido a que el ensayo VCR 009 contó con voluntarios de un ensayo previo, transcurrió un periodo de tiempo superior al normal entre la inoculación de inducción y la de refuerzo. Graham especuló que este intervalo de 2 años podría ser responsable en parte de los contundentes resultados. “El largo periodo antes del refuerzo probablemente desempeña un papel en la mejora de la respuesta inmunológica”, afirmó Graham en el encuentro. Asimismo, reconoció que esto representa un calendario de vacunación poco práctico, pero dijo que estos resultados señalan la conveniencia de realizar más pruebas siguiendo esta aproximación y con un programa de vacunación más típico.
Esta prueba adicional se está realizando actualmente y el VCR y la HVTN acaban de inscribir recientemente a 480 voluntarios para un ensayo de Fase II de esta vacuna combinada ADN/Ad5 para valorar tanto la seguridad como su capacidad inmunogénica (véase VRC inicia el ensayo de Fase II de la vacuna, en este mismo ejemplar).
Más noticias prometedoras han llegado también respecto a otra vacuna basada en adenovirus desarrollada por Merck. La compañía decidió recientemente aumentar la inscripción en su ensayo de Fase IIb de “prueba de concepto” con la vacuna candidata MRKAd5 y el motivo de esta decisión fue presentado en la conferencia por Robin Isaacs de Merck (véase Merck y la HVTN amplían el ensayo de Fase IIb, en este mismo número). También comunicó que aproximadamente 1.200 voluntarios han recibido hasta ahora la vacuna candidata Ad5 en todos los ensayos clínicos y que los únicos efectos secundarios observados son reacciones en el lugar de la inyección y la aparición de fiebre tras recibir la dosis inicial. Los resultados de este estudio de Fase IIb no se esperan hasta 2008. Mientras tanto, Merck continúa examinando otras cepas o serotipos de adenovirus, incluyendo Ad6, a fin de aumentar la capacidad inmunogénica de la vacuna y encontrar lo que él denomina el vector basado en adenovirus “definitivo”.
Como presagio de que las vacunas basadas en adenovirus seguirán aumentado, otras empresas continúan la búsqueda de vectores virales novedosos. La compañía farmacéutica Wyeth ha estado trabajando durante varios años con el virus de la estomatitis vesicular (VSV, en sus siglas en inglés) como un vector potencial. Este virus ha demostrado poseer un poderoso sistema de conducción de otras enfermedades en el laboratorio y en experimentos con animales.
En la conferencia, Stephen Udem, vicepresidente de investigación de la vacuna viral, presentó gran parte del trabajo de la compañía en la preparación de estos vectores para los ensayos clínicos de Fase I. Este trabajo implica la mejora de la seguridad del vector al tiempo que se mantiene su capacidad inmunogénica. Udem afirmó que la aproximación está “bien vista” por la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de Estados Unidos (FDA, en sus siglas en inglés) y predijo que la vacuna candidata del SIDA basada en el VSV podría pasar a ensayos clínicos en un año. La agencia actualmente está realizando la revisión de la solicitud de la compañía para iniciar los ensayos de Fase I. “Es un agente extraordinariamente eficaz”, afirma Udem, y a pesar de que el VIH continuamente le sorprende por su capacidad para evitar el sistema inmunológico, está igualmente impresionado por el VSV como vector.
Aprendiendo de la experiencia
Otro centro de atención en el encuentro sobre la vacuna del SIDA lo constituyó la necesidad de seguir optimizando el diseño de los ensayos de la vacuna, incluidos los medios para aumentar el número de mujeres voluntarias. En diversas presentaciones realizadas en Montreal, se recalcaron las experiencias de los investigadores en sedes de ensayo, sacando a la luz algunos de los progresos y problemas existentes en conseguir que se inscriban voluntarios en ensayos en curso o estudios de cohortes.
Stephen Mawa, de la Universidad de Makerere y el Proyecto Walter Reed en Kampala (Uganda), hizo una presentación sobre la experiencia de conseguir voluntarios para el ensayo de Fase I de la vacuna candidata de VRC (VRC 009) en 2004. El personal de la sede del ensayo llevó a cabo más de 20 seminarios informativos tanto para líderes comunitarios como para el público en general (a cada uno de los cuales acudieron hasta 100 personas) y también insertaron anuncios en prensa y radio para atraer potenciales voluntarios. En total, el sitio trató con más de 4.000 personas y a pesar de que se examinaron algunas mujeres, sólo se inscribieron unas pocas.
Pese a los extraordinarios esfuerzos publicitarios realizados, la mayoría de los voluntarios dijo que se había enterado del estudio a través de amigos. Mawa puso énfasis en la necesidad de emprender una labor continua de activismo y educación sobre la vacuna del SIDA, ya que el “boca a boca” podría ser una importante herramienta para conseguir inscripciones de voluntarios en el futuro.
Sanjay Mehendale, del Instituto Nacional de Investigación sobre el SIDA de Pune (la India), lugar en el que se inició el primer ensayo sobre vacunas del VIH en el país, presentó noticias más alentadoras sobre la inclusión de mujeres para este ensayo de Fase I de la vacuna. Los preparativos incluyeron la sensibilización del personal del ensayo sobre la necesidad de inscribir mujeres, la realización de encuentros con grupos locales de mujeres, así como la formación del personal respecto a temas relacionados con el género que podrían afectar a la participación. El estudio de Fase I, patrocinado por IAVI, incluyó a 11 hombres y 9 mujeres como voluntarios para recibir bien dosis de nivel bajo o bien de nivel medio de la vacuna basada en el virus adeno-asociado denominada tgAAC09.
Pero conseguir tantas voluntarias no fue fácil. Para conseguir inscribir sólo 9 mujeres, el personal del centro tuvo que hacer un filtrado sobre nueve veces ese número de mujeres, lo que ilustra los significativos esfuerzos de filtrado que pueden ser necesarios si los investigadores quieren incluir un número equilibrado de mujeres en los más grandes ensayos clínicos de Fase II o III en este país.
Como preparación para dichos ensayos, el Proyecto San Francisco (PSF), un grupo de investigación fundado en Ruanda en 1986 por Susan Allen de la Universidad de Emory, ha estado trabajando de forma exhaustiva con parejas africanas, incluyendo parejas serodiscordantes (en las cuales un miembro está infectado por VIH y el otro no). Los centros del PSF han tenido éxito en atraer mujeres a las clínicas para recibir counselling y realizar la prueba del VIH y una posible inclusión en el ensayo de la vacuna (véase la sección Cuestiones Básicas, en este mismo número) y ahora constituyen las cohortes más grandes del mundo de parejas serodiscordantes.
Más de 20.000 parejas han sido examinadas en una de los centros del PSF en Kigali (Ruanda) a lo largo de los tres últimos años, 950 de las cuales han sido identificadas como serodiscordantes, según una presentación realizada por Erin Shutes, que trabaja en ese centro. Las tasas de retención de estas cohortes de parejas se sitúan en torno al 90% en un año, lo que ofrece una oportunidad única a los investigadores de llegar a potenciales voluntarias para los ensayos de vacunas. Los investigadores en Kigali están preparando ya un ensayo de Fase I que comenzará este año y que está pendiente de una aprobación reguladora final (véase VRC inicia el ensayo de Fase II de la vacuna, en este mismo número).
Más allá de las estrategias para inscribir voluntarias, los investigadores de la comunidad que trabajan en la vacuna del VIH también empiezan a valorar la posibilidad de evaluar vacunas candidatas prometedoras en voluntarios adolescentes. La inclusión de adolescentes en los ensayos de vacunas del SIDA plantea varias cuestiones éticas, incluida la que se refiere al consentimiento informado, y constituirá un importante tema de debate y discusión en los próximos años. El encuentro de Montreal ha supuesto meramente el trasfondo de lo que será un tema espinoso dentro del campo de la investigación de la vacuna del SIDA, pero tal y como Glenda Gray, de la Universidad de Witswatersand (Suráfrica), recordó a los investigadores “la prevalencia del VIH entre los adolescentes en Suráfrica es muy alta y excluirlos de participar en ensayos eficaces constituye un gran error”.
