¿Qué es un ensayo clínico?

Existe un acuerdo sobre que un ensayo clínico bien hecho es la única forma de demostrar la efectividad de un fármaco o de un régimen de tratamiento.

• Un ensayo clínico es un experimento porque es el/la experimentador/a quién decide qué es lo que va a hacer (o no hacer) con las personas que participen en el ensayo y cómo va a hacerlo.
• Un ensayo clínico es terapéutico porque tiene como objetivo el encontrar remedios o tratamientos para las enfermedades.
• Un ensayo clínico evalúa el efecto de un tratamiento porque mide el resultado de las intervenciones en estudio, bien sea la influencia de un tratamiento determinado en la reducción de la mortalidad, en la reducción de la morbilidad (es decir, de las manifestaciones de la enfermedad) o en la calidad de vida del o de la paciente. Lo normal es que a medida que un campo de estudio determinado (en nuestro caso el de la infección por VIH) va progresando, encontrando más fármacos, consiguiendo que se reduzca la mortalidad, mejorando las expectativas vitales de los pacientes, etc., se pase de unas mediciones de resultados que llamaremos “duras”, como la mortalidad, a otras que llamaremos “blandas”, como la calidad de vida.
• Un ensayo clínico realiza sus evaluaciones en términos cuantitativos y a lo largo de un período temporal determinado porque trata de medir qué es lo que sucede y a qué ritmo sucede. Por ejemplo, si el ensayo intenta saber si un determinado tratamiento disminuye la carga viral de las personas con VIH que participen en él, habrá de medir (cuantificar) varias veces a lo largo del estudio la carga viral de cada participante para saber, primero, si la carga viral desciende y cuánto lo hace, pero también para saber cuánto tarda en producirse tal descenso y durante cuánto tiempo se mantiene.

¿Por qué se llevan a cabo ensayos clínicos?

Los ensayos clínicos se llevan a cabo antes de que un fármaco se distribuya comercialmente, con el fin de garantizar que ofrece el máximo beneficio y la mínima toxicidad a la población de pacientes a la que esté destinado. Una vez que el nuevo producto está aprobado para su comercialización, los ensayos clínicos pueden utilizarse para averiguar la mejor forma de utilizar el fármaco en cuestión, es decir, para responder a preguntas como cuándo tomarlo, cuándo dejarlo, cuándo cambiar de fármaco, etc.

¿Cómo se llevan a cabo los ensayos clínicos?

En general, los ensayos clínicos han de pasar por tres fases obligatorias antes de estar en situación de solicitar una aprobación total por parte de las autoridades reguladoras. Estas fases de un ensayo clínico cualquiera se llaman fase I, fase II y fase III.

Ahora bien, es importante tener en cuenta que antes de que un fármaco llegue a ser evaluado en cada una de estas tres fases sucesivas, ha de pasar por un largo camino de investigación preclínica, es decir, previa a su estudio con pacientes.

La investigación preclínica consiste, básicamente, en:

• Estudios de laboratorio in vitro, es decir, no en organismos vivos sino en cultivos celulares metidos en un tubo de ensayo. Gracias a estos estudios (que se realizan con varias docenas de sustancias seleccionadas de entre varios miles de candidatas) conoceremos su perfil químico y los datos preliminares sobre su actividad biológica (potencia y actividad antirretroviral) y posible toxicidad. Este tipo de estudios suelen durar varios años (4 o 5) y continuarán durante todas las fases de su desarrollo.
• Estudios de laboratorio in vivo, es decir, en organismos vivos. Ésta es la fase de estudio con animales (al menos 3 especies diferentes de animales de laboratorio), que dura entre 1 y 2 años y básicamente servirá para excluir las sustancias peligrosas por toxicidad o teratogenicidad -capacidad de producir malformaciones al feto en desarrollo- y seguir aportando datos farmacocinéticos y de actividad biológica, sin llegar a ofrecer aún garantía alguna de su valor terapéutico para los seres humanos.

La investigación clínica

Una vez llegados a la investigación clínica como tal, las fases I, II y III, básicamente, tendrán las siguientes características:

• Fase I: Una vez finalizados los estudios en animales, ésta es la primera prueba en humanos, cuyo principal objetivo es medir la tolerabilidad y la seguridad. Para ello se establecen diferentes dosis que serán administradas a grupos diferenciados. Dado el nivel de riesgo que hay en juego, el número de voluntarios/as es pequeño y la duración de la fase corta (2-3 semanas). Además, para evitar comprometer opciones de futuro, los voluntarios deberían ser, en cuanto al VIH se refiere, seronegativos.
• Fase II: El segundo paso consiste en determinar la eficacia del compuesto. En este caso, en que el riesgo es moderado, se suelen necesitar cantidades de cientos de individuos y puede alargarse durante varios meses o años.
• Fase III: Finalmente, hay que mostrar bajo qué circunstancias esta sustancia da lo mejor de sí. Por ello se prueba su uso en combinación con otros fármacos en miles de individuos durante varios años, durante los cuales se comprobarán el grado de incidencia de los efectos deseados y de los indeseados.

Una vez que el fármaco está en la calle, los ensayos clínicos que han de continuarse se llamarán de fase IV o “ensayos clínicos después de la comercialización” y, básicamente, seguirán estudiando el fármaco de nuevo en un contexto clínico, y muy centrados en todo lo relativo a sus posibles efectos secundarios.
 

Algunas características esenciales de los ensayos clínicos

Aunque la práctica real es tremendamente más complicada, intentaremos resumir tres requisitos altamente deseables (por no decir imprescindibles) de un ensayo clínico estándar (sea éste un ensayo de fase I, II o III):

Aleatorización: Es una característica esencial de un buen ensayo clínico y consiste simplemente en que cada persona que entra a formar parte del ensayo será asignada al azar (normalmente por ordenador) a uno u otro de los brazos, o sea, los distintos grupos de pacientes del ensayo que reciben distintos fármacos o tratamientos, (o, en su caso, un placebo). Ésta es el mejor modo de garantizar que las personas acabarán constituyendo grupos similares entre sí, de forma que se puedan hacer comparaciones no sesgadas entre los efectos de los tratamientos utilizados en cada uno de los brazos del ensayo.

Enmascaramiento: Consiste en ocultar el tratamiento que está recibiendo cada paciente para evitar que esto influya en la evaluación del resultado por parte del propio paciente y/o del investigador. Según el grado de enmascaramiento podemos diferenciar varios tipos de ensayos clínicos:

• Abiertos o no enmascarados: paciente y médico conocen el tratamiento administrado.
• Ciego o simple ciego: el paciente no conoce el tratamiento que está recibiendo, pero el médico sí lo sabe.
• Doble ciego: ni el paciente ni el médico conocen el tratamiento administrado.
• Triple ciego: ni el paciente ni el investigador o médico ni la persona responsable de analizar los datos conoce el tratamiento que está recibiendo.
• Ciego para terceros: paciente y médico saben qué tratamiento se ha administrado, pero hay un evaluador independiente que analiza los resultados sin saber cuál es el tratamiento.

Finalización del seguimiento: De cara a la validez y fiabilidad de las mediciones de resultados obtenidas por los investigadores a lo largo de un ensayo clínico, resulta crucial que los/las participantes en el estudio puedan ser ‘seguidos/as’ hasta la completa finalización del mismo. Cuantos más pacientes abandonen un estudio (sea por efectos indeseables, por que se van a vivir a otra ciudad, por que se cansan de las visitas al hospital o por cualquier otra decisión personal), más difícil resultará responder correctamente a las preguntas que el ensayo hubiera planteado, porque al haber perdido participantes por el camino, sus resultados serán en mayor o menor medida defectuosos. Los datos no serán representativos incluso si los investigadores utilizan los más sofisticados sistemas estadísticos para “controlar” la pérdida de mediciones.

¿Qué es el protocolo de un ensayo clínico?

Un protocolo es el plan de trabajo de un ensayo clínico en el que se detallan todas sus características: lo que se va a probar y por qué (puede ser un fármaco experimental, una nueva forma de usar un fármaco que ya esté en la calle, una nueva estrategia de tratamientos, etc.), qué tipo de pacientes requiere el ensayo, su calendario de pruebas y visitas, cuánto va a durar, cómo va a llevarse a cabo, con qué fármacos, a qué dosis, con qué riesgos, etc.

Cualquier protocolo clínico (es decir, que utiliza seres humanos en su investigación) ha de obtener la aprobación de un comité ético (CE) del hospital u hospitales donde vaya a llevarse a la práctica tal ensayo. El CE ha de funcionar como organismo independiente de la institución o compañía farmacéutica que conduzca o financie el ensayo clínico y en teoría existe para proteger los derechos e intereses de los participantes en el mismo. La aprobación de un CE no es en sí misma una garantía de la bondad de un protocolo de investigación pero es una condición de partida inexcusable. Con frecuencia, los términos protocolo, ensayo y estudio se utilizan como intercambiables, cuando no siempre se refieren exactamente a lo mismo.

La inscripción de participantes y los criterios de inclusión y exclusión

Una vez que un protocolo esté aprobado, el primer paso para iniciarlo es inscribir participantes. Cuanto antes se consigan los sujetos necesarios, antes podrá llevarse a término el ensayo y antes se conocerán sus resultados.

Además, tanto los investigadores como los participantes en un ensayo clínico comparten el llamado principio de incertidumbre, o sea, el no saber aún cuál o cuáles de las opciones que se comparen en el ensayo resultaran mejores, peores o iguales entre sí.

Ahora bien, no cualquier persona con VIH interesada en participar en un ensayo clínico puede hacerlo sin más, sino que debe cumplir el llamado criterio de inclusión o de entrada en el protocolo. Por ejemplo, un ensayo que intente probar un fármaco en personas que están en un estadio determinado del VIH, puede tener un criterio de inclusión como “tener entre 50 y 200 CD4” o “tener más de 35.000 copias de carga viral”. Aunque desde fuera puedan parecernos arbitrarios, lo cierto es que los investigadores detallan estos requisitos de cara a asegurarse de que los grupos de pacientes son similares entre sí y por tanto podrán hacer comparaciones y extraer conclusiones válidas para el total de la población VIH+ que tenga esas mismas características.

Por otra parte, el protocolo también detalla las razones para no aceptar determinados participantes en el llamado criterio de exclusión, que, al menos en teoría, trata de proteger a los participantes en el ensayo. Por ejemplo, una persona puede quedar excluida de un ensayo clínico por el riesgo potencial de interacciones (o de solapamiento de los efectos) entre el tratamiento del ensayo y otro que esta persona deba tomar por otras razones. Así, alguien que necesite tomar su medicación anti-VHC (virus de la hepatitis C) puede verse excluido de un ensayo con un nuevo inhibidor de la proteasa porque se desconozcan sus posibles interacciones con el fármaco anti-VHC. O una persona que esté tratándose un herpes será excluida de un ensayo de un nuevo fármaco antiherpético, para no confundir los efectos de ambos. Además, la mayoría de los ensayos clínicos excluyen a las mujeres embarazadas o lactantes (por desconocerse los efectos del tratamiento del ensayo en el feto o en el recién nacido) y, análogamente, exigen a las mujeres participantes que pudieran quedarse embarazadas que tomen ciertas medidas anticonceptivas.

El consentimiento informado

La participación en cualquier ensayo clínico se basa necesariamente en el principio de consentimiento informado”, según el cual los investigadores han de explicar de forma comprensible y completa los aspectos más importantes del ensayo a cada uno de sus potenciales participantes antes de obtener su consentimiento de entrada en el mismo. Sólo después de que los investigadores te hayan ofrecido todas las explicaciones que necesites respecto al objetivo del ensayo, los fármacos que se probarán, el calendario de visitas y pruebas hospitalarias, los posibles beneficios o riesgos de cada tratamiento que se pruebe o cualquier otro punto de tu interés, podrás dar tu consentimiento completamente voluntario y firmar la hoja de consentimiento informado. Tu firma significa no sólo que has consentido libremente en formar parte del ensayo, sino que lo has hecho plenamente informado de los hechos.
El principio de consentimiento informado ha de aplicarse sin excepción a todos los participantes en un ensayo clínico y los organizadores y patrocinadores del mismo tienen la obligación legal de velar por su total cumplimiento.

Ten en cuenta que:

• Es posible que los organizadores del ensayo sean reacios a dejarte estudiar con detenimiento el protocolo, pero éste puede mostrar cosas que no figuran (o no con tanto detalle) en la hoja de consentimiento informado, sobre todo en lo que respecta a los posibles riesgos. Dar un repaso al protocolo junto con alguien experto (suele ser un documento bastante técnico y difícil de entender, a no ser que estés muy metido en temas científicos) y que no esté implicado en la conducción del ensayo y por tanto no tenga un interés más o menos consciente en convencerte, puede ser una buena idea.
• Si decides participar en un ensayo clínico, recuerda que asumes ciertas responsabilidades hacia los investigadores, al tiempo que ellos tienen la obligación de respetar tus derechos.

Algunas de tus responsabilidades:

• Comunicar a los investigadores cualquier síntoma que experimentes (incluso si es un simple dolor de cabeza).
• Explicar abiertamente tus posibles dificultades para cumplir las normas del protocolo (por ejemplo, si ves que no puedes seguir los horarios de tomas de pastillas es tu responsabilidad decirlo, para que los resultados se interpreten teniendo esto en cuenta).
• Dar a conocer tu historia médica o incluso algunos hábitos privados (si usas drogas, por ejemplo).

Algunos de tus derechos:

• Poder abandonar el ensayo en cualquier punto del mismo y sin tener que justificar tu decisión. Conocer cómo estás progresando en el ensayo (a no ser que sea un ensayo doble ciego, en cuyo caso ni siquiera tu doctor/a sabrá los resultados de algunas de las pruebas).
• Disponer de un teléfono de urgencias con el que puedas solicitar ayuda en caso de que la necesites (porque tienes algún síntoma o efecto secundario que te preocupa, por ejemplo).
• Si te planteas entrar en un ensayo clínico, intenta tomarte el tiempo que necesites para analizar los documentos del ensayo, considerar los pros y los contras y plantear tus dudas a alguien experto que te merezca confianza (tu médico, personal de ONG…). Recuerda que siempre tienes derecho a decir “necesito más tiempo para tomar una decisión” o, simplemente, “no, gracias”.

Algunas razones para entrar en un ensayo clínico

• Tener acceso a tratamientos que todavía no están disponibles.
• Recibir cuidados médicos más frecuentes y exhaustivos.
• Ver siempre al mismo doctor/a o enfermero/a.
• Tener acceso a sofisticadas pruebas de laboratorio no habituales en la práctica clínica común.
• Ayudar a otras personas que viven con VIH gracias a tu contribución a la investigación médica.

Algunas razones para no entrar en un ensayo clínico

• Si se trata de tratamientos experimentales, puede resultar que no tengan efectos beneficiosos o incluso que sean perjudiciales.
• Pueden aparecer efectos secundarios aún desconocidos.
• Participar supone tiempo extra: visitas al hospital, pruebas, exploraciones.
• Es posible que no sepas en qué grupo estarás o el tratamiento que va a tocarte tomar.
• No estar seguro de poder cumplir con el tratamiento (por número de pastillas, horarios, visitas hospitalarias, etc.).
• Porque estás embarazada o quieres estarlo, o porque no quieres usar los métodos anticonceptivos exigidos por el protocolo del ensayo.

Algunas preguntas para plantear antes de participar en un ensayo

• ¿Quién patrocina el ensayo? (puede ser una compañía farmacéutica, un departamento de investigación universitario, etc.)
• ¿Cuál es el objetivo de este ensayo clínico?
• ¿Con qué frecuencia tengo que presentarme en el hospital?
• ¿Qué fármacos tendré que tomar? ¿Con qué frecuencia?
• ¿Qué sabemos de los efectos secundarios de los fármacos a utilizar?
• Si el ensayo va a probar un fármaco experimental que me interesa conseguir, ¿cuáles son mis probabilidades de estar en el grupo (brazo) que va a recibirlo?
• ¿Voy a saber qué tratamiento estoy recibiendo?
• ¿A quién puedo llamar si experimento efectos secundarios o cualquier otro problema?
• ¿Qué otras opciones de tratamiento tengo?
• ¿Debo dejar de tomar otros fármacos mientras estoy en el estudio?
• ¿Tendré que estar ingresado en el hospital? ¿Con qué propósito?
• ¿Cuál es la duración del estudio?
• ¿Cómo se garantiza la protección de la confidencialidad de mis datos?
• ¿Se me seguirá proporcionando el tratamiento del ensayo una vez que éste haya concluido en el caso de que tal tratamiento sea beneficioso para mí?
• ¿Me siento preparado para permanecer en el ensayo hasta que haya finalizado?
• ¿Cuáles son las restricciones del ensayo en cuanto a embarazo o anticonceptivos?
• ¿Qué pasará si empeoro durante el ensayo?
• ¿Es posible que durante el ensayo desarrolle resistencias a medicamentos que puedan afectar mis futuras opciones de tratamiento?
• ¿Puedo conocer los resultados del ensayo durante y/o al final del mismo?

Bibliografía:

Legislación sobre ensayos clínicos:

• Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial.
• Real Decreto 223/2004 del 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos.
• Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 4 de abril de 2001 sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano.
• “Ensayos Clínicos”, LO+POSITIVO 31, verano 2005.
• Sánchez-Caro, J. – Abellán, F. (coords.), Ensayos Clínicos en España, Barcelona 2005.