Casi todos los niños, en todo el mundo, han sido infectados por rotavirus a los cinco años de edad. Este patógeno común puede provocar una variedad de síntomas, desde un pequeño malestar gastrointestinal hasta la enfermedad diarreica conocida como gastroenteritis aguda que puede llevar a una grave deshidratación. Y a pesar de que incluso los casos más graves de la enfermedad pueden ser tratados fácilmente mediante la reposición de líquidos o electrolitos, el rotavirus provoca la muerte de 600.000 niños cada año, la inmensa mayoría de ellos en países en desarrollo en donde existe un limitado acceso a servicios sanitarios. Este único virus es responsable de aproximadamente el 5% de las muertes infantiles de todo el mundo.
A pesar de que organizaciones como PATH (siglas en inglés de Programa por una Adecuada Tecnología en la Salud, una organización sin ánimo de lucro con sede en Seattle, EE UU) se reúnen con los diseñadores de políticas en países en desarrollo para debatir sobre el rotavirus, se encuentran con que muchos no han oído hablar del mismo. Estos encuentros suponen el primer paso en la preparación de los gobiernos para la introducción de dos nuevas vacunas que pueden ayudar a prevenir las trágicas consecuencias de esta infección viral.
A pesar de los contratiempos sufridos con una anterior vacuna del rotavirus, que fue repentinamente retirada debido a preocupaciones sobre la seguridad, los continuos esfuerzos realizados por los fabricantes de la vacuna, GlaxoSmithKline (GSK) y Merck, han culminado este año con la realización de unos ensayos clínicos, que supusieron un hito y que demostraron que las vacunas de rotavirus de ambas compañías eran altamente eficaces a la hora de prevenir la gastroenteritis grave en niños y que no se vieron relacionadas con problemas de seguridad similares a los observados anteriormente.
“Dadas las dificultades y los enormes recursos necesarios, es simplemente asombroso el hecho de que realmente dispongamos de dos nuevos productos”, afirma Umesh Parashar, un médico epidemiólogo de los CDC (siglas en inglés de Centros para el Control de las Enfermedades de EE UU). Su entusiasmo por estas vacunas sólo se ve mitigado por un detalle: ninguna de ellas ha sido probada en ensayos de eficacia en África o Asia, por lo que no está muy claro si serán tan eficaces en la prevención de esta grave enfermedad en esas poblaciones como lo han sido en los ensayos de Fase III con niños de EE UU, Europa y Latinoamérica. “Es la mayor cuestión científica pendiente”, afirma Parashar.
Los indicios sugieren que las respuestas inmunológicas inducidas por las vacunas administradas de forma oral son menores en estas poblaciones. Los ensayos realizados en países en desarrollo demostraron la necesidad de tomar dosis adicionales de la vacuna oral de la polio para estimular una inmunidad equivalente, y que tanto la vacuna del cólera como las versiones anteriores de la vacuna contra el retrovirus tuvieron un efecto menos favorable en estos entornos. De modo que es esencial que las nuevas vacunas de rotavirus sean probadas allí antes de que puedan implementarse programas de vacunación contra el rotavirus en todo el mundo.
GSK ya ha iniciado dos ensayos en Malaui y Suráfrica y Merck planea iniciar ensayos a finales de año en sedes aún no identificadas de África y Asia, todos los cuales están siendo llevados a cabo en cooperación con PATH. Aunque no se espera disponer de datos de estos estudios hasta 2009, organizaciones como GAVI (siglas en inglés de Alianza Global para Vacunas e Inmunizaciones), PATH, OMS (Organización Mundial de la Salud) y los CDC ya están comprometidos de forma activa en la aceleración de las pruebas y la introducción de vacunas contra el rotavirus en los países donde se producen más muertes por gastroenteritis grave.
Actualmente existen muchos serotipos de rotavirus circulando en el mundo, pero afortunadamente para los desarrolladores de vacuna, más del 80% de las enfermedades relacionadas con los rotavirus están provocadas únicamente por cuatro de estos serotipos. El rotavirus se transmite por vía oral y una vez dentro del cuerpo, puede provocar la aparición de diarrea y vómitos, que conjuntamente son responsables de una deshidratación a menudo rápida y grave. En países en desarrollo, donde está limitado el acceso puntual a los servicios sanitarios, morirá aproximadamente 1 de cada 200 niños infectados por rotavirus.
Estas muertes relacionadas con un virus tan generalizado fueron las que llevaron a los investigadores a intentar desarrollar vacunas que previnieran completamente la infección. Sin embargo, pronto cambiaron su orientación cuando estudios sobre la infección natural demostraron que los niños que se ven infectados repetidamente por el virus desarrollan un cierto nivel de inmunidad natural que, a pesar de no ser capaz de prevenir posteriores reinfecciones, puede reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad grave. Tras una segunda infección, es poco probable que un niño vuelva a sufrir gastroenteritis grave. “Entonces los esfuerzos fueron centrados en el desarrollo de una vacuna que reprodujera este efecto”, afirma Parashar.
Se desarrollaron varias vacunas candidatas basadas en diferentes cepas animales de rotavirus. Una vacuna desarrollada por Wyeth denominada Rotashield estaba basada en un virus de mono alterado por ingeniería genética para expresar proteínas de la cepa humana del rotavirus. Después de que los ensayos clínicos demostraran que esta vacuna era eficaz, recibió la aprobación y la autorización para su comercialización por parte de la FDA (siglas en inglés de Agencia de la Alimentación y el Medicamento de Estados Unidos). Pero apenas nueve meses más tarde, los CDC aconsejaron a médicos de EE UU que suspendieran inmediatamente el uso de la vacuna después de la aparición de un pequeño número de casos inesperados de intususcepción en niños que recibieron Rotashield. La intususcepción es una grave obstrucción intestinal que se produce cuando parte del intestino delgado se pliega sobre sí mismo como un colapso interno. Si no se trata, en ocasiones puede ser mortal.
Posteriores análisis demostraron que la mayoría de casos de intususcepción se produjeron en las dos semanas posteriores a la recepción de la vacuna, lo que sugiere que la causa fue Rotashield. Un estudio realizado por los CDC calculó que el riesgo de intususcepción para los niños vacunados estaba entre 1 por cada 4.500 y 1 por cada 9.500 casos. “Ese nivel de riesgo no fue considerado aceptable en EE UU”, afirma Parashar, donde sólo 20 muertes al año son atribuidas a la infección por rotavirus. Wyeth pronto retiró Rotashield del mercado y dejó de fabricar la vacuna.
Esto inició un debate entre científicos y bioéticos sobre si la vacuna aún podría o no suponer un beneficio en los países en desarrollo donde el número de muertes provocado por el retrovirus es mucho mayor. En un artículo sobre bioética, Charles Weijer de la Universidad de Dalhousie (Canadá) afirmó que era “imperioso transferir este estándar de cuidado a un país en el que 1 cada 200 niños muere debido a la infección por rotavirus”.
Weijer calculó que incluso en el peor escenario posible, la intususcepción relacionada con Rotashield provocaría 2.000-3.000 muertes anuales, que es mucho menos que las 600.000 causadas por la gastroenteritis grave inducida por el rotavirus.
“Uno de los problemas de esta vacuna era que se había probado en África y Asia”, afirma Parashar. El desconocimiento de si la vacuna era siquiera eficaz en entornos de países en desarrollo hizo difícil que los diseñadores de políticas hicieran la vista gorda frente a los posibles efectos adversos. Pero si Rotashield se hubiera probado de forma simultánea en países en desarrollo, quizá hubiera habido un mayor entusiasmo por esta vacuna como medio de prevenir las muertes relacionadas con rotavirus e incluso posiblemente un movimiento para obtener una licencia independiente.
Poco después de que se retirara Rotashield, Merck estaba preparándose para pasar su principal vacuna candidata contra rotavirus a la fase de ensayos de eficacia a gran escala. De pronto, los planes del ensayo variaron de forma dramática. Para descartar la posibilidad de intususcepción los ensayos de Fase III necesitarían contar con 60.000-100.000 niños. Desde el punto de vista financiero y organizativo, esto no se trataba de una minucia. Sin embargo, la compañía decidió seguir adelante e inició un ensayo de Rotateq (su vacuna contra rotavirus) controlado con placebo contando con más de 69.000 niños de 11 países industrializados. GSK se enfrentó a una situación similar con su vacuna, conocida como Rotarix y ellos también siguieron adelante con un ensayo que implicó a 63.000 niños en Finlandia y 11 países de Latinoamérica.
Estos ensayos suponen los mayores ensayos de vacunas patrocinados por la industria jamás realizados y ambos demostraron que las vacunas poseían una alta eficacia. Rotateq previno el 74% de las gastroenteritis relacionadas con cualquier rotavirus y el 98% de los casos graves. La vacuna también redujo el número de visitas hospitalarias por gastroenteritis en un 86%. La inmunización con Rotarix evitó el 85% de los casos graves de gastroenteritis así como las hospitalizaciones relacionadas y tuvo una eficacia del 100% en la reducción de los casos más graves de la enfermedad. Igualmente importante fue que ninguna de las vacunas vivas-atenuadas se relacionó con un mayor riesgo de intususcepción. “Probablemente se trataba de un tema específico de Rotashield”, afirma Mark Feinberg de Merck.
Pocos meses después de hacer públicos los datos, Merck recibió la aprobación para vender bajo licencia y comercializar Rotateq en EE UU, y GSK recibió licencia para Rotarix por parte de la Comisión Europea. Rotarix también tiene licencia en México, Brasil, Filipinas y Singapur.
Estas vacunas fueron desarrolladas sin contar con un buen modelo animal e incluso después de que grandes estudios probaran su eficacia, los investigadores aún deben identificar exactamente qué respuesta inmunológica es la responsable de la protección. Esto supone una esperanza para los investigadores implicados en la vacuna del SIDA que se encuentran en su trabajo con limitaciones parecidas. Paul Offit del Hospital Infantil de Filadelfia (EE UU) y uno de los codescubridores de Rotateq afirma que por comparación, “las vacunas del rotavirus eran mucho más sencillas de conseguir” y aun así llevó un cuarto de siglo de investigación y desarrollo.
Antes de que la OMS recomiende la vacunación infantil contra el rotavirus en países en desarrollo, donde los niños corren el mayor riesgo de contraer gastroenteritis potencialmente mortal, las vacunas deben probarse en estas poblaciones. A pesar de la experiencia de Wyeth con Rotashield, ningún fabricante decidió realizar ensayos de eficacia con sus vacunas de segunda generación simultáneamente en países desarrollados y en vías de desarrollo. Según Feinberg, Merck decidió que su gran ensayo de eficacia se realizaría únicamente en países donde estuvieran seguros de que todos los casos de intususcepción pudieran ser detectados y tratados con rapidez. “Ahora que sabemos que la vacuna tiene una alta eficacia y se tolera bien, queremos continuar tan pronto como sea posible en países con pocos recursos”, afirma.
Esto está produciéndose con la ayuda de PATH, cuyo objetivo mundial es reducir la espera entre la licencia inicial de las vacunas y su disponibilidad en países en desarrollo. El primer paso es conversar con los diseñadores de políticas en los 72 países más pobres e informarles sobre la enfermedad y las vacunas. “Si vamos a esos países ahora mismo y decimos que queremos hablar sobre el rotavirus, dirán ‘¿Qué es eso?’”, declara John Wecker de PATH. Estos países saben que tienen una enfermedad diarreica, pero no son conscientes de que la causa son los rotavirus. “Queremos proporcionar una sólida base de evidencias a los gobiernos de los países en desarrollo, y tenemos una larga tarea por delante”, añade.
En el futuro, PATH tendrá también que explicar las características que diferencian a Rotateq y Rotarix, principalmente cobertura de serotipo y agenda de dosificación, de modo que los representantes de los países en desarrollo puedan elegir qué vacuna incluir en sus programas de inmunización.
Pero finalmente sus decisiones quizás se vean influidas principalmente por el precio. PATH está actualmente manteniendo consultas con los fabricantes sobre este tema. En EE UU, la vacuna de Merck cuesta 180 dólares para el tratamiento de tres dosis, lo que la convierte en una de las inmunizaciones infantiles más caras. Wecker confía que las subvenciones de GAVI ayudarán a reducir el precio en los países en desarrollo.