CROI 2014: Buenos resultados de seguridad y eficacia de un anillo vaginal microbicida con dapivirina

Logo CROI 2014Los anillos vaginales microbicidas formulados para liberar de forma progresiva el antirretroviral dapivirina (un fármaco experimental de la familia de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido [ITINN]) serían bien tolerados y bloquearían la infección por VIH en muestras de tejido procedente del cuello del útero, según refleja un estudio de fase I presentado en el curso de la XXI Conferencia sobre Retrovirues e Infecciones Oportunistas (CROI 2014). Sin embargo, en ese mismo estudio se probó un anillo vaginal con maraviroc y se comprobó que no se alcanzaron concentraciones adecuadas de fármaco como para impedir la infección.

Los microbicidas son sustancias que se aplicarían en la vagina o en el ano para prevenir la transmisión del VIH durante las relaciones sexuales. Inicialmente consistían en geles de aplicación tópica que actuarían sobre el virus de forma inespecífico, pero tras distintos fracasos con esta estrategia, se optó por incluir fármacos antirretrovirales para que actuasen sobre el VIH de forma específica. Siguiendo este enfoque se logró la primera prueba de eficacia, aunque modesta, en el ensayo CAPRISA 004 (véase La Noticia del Día 21/07/2010) donde un gel de aplicación vaginal que contenía tenofovir logró reducir el riesgo de infección por VIH en un 39%.

A pesar de este moderado éxito, ensayos posteriores con este mismo gel y otros similares arrojaron resultados contradictorios, lo que puso de relieve la importancia de la adherencia para conseguir una buena eficacia protectora. Para proporcionar una opción que las mujeres encuentren más atractiva o adecuada a sus necesidades, se están probando distintas formulaciones, una de las más prometedoras es el anillo vaginal, ya utilizado por muchas mujeres como método anticonceptivo. Este dispositivo liberaría el fármaco de forma gradual a lo largo de un periodo prolongado de tiempo, con lo que tendría la ventaja de ofrecer protección incluso en el caso de relaciones sexuales no  previstas. Hasta la fecha, ningún microbicida ha superado todas las fases de ensayo clínico necesarias para su aprobación.

En la CROI 2014 se presentaron los datos del ensayo de fase I MTN-013/IPM 026,  de distribución aleatoria controlado con placebo, en donde se evaluaba la seguridad, farmacocinética y farmacodinámica de tres anillos microbicidas de uso vaginal que contenían solo dapivirina, únicamente maraviroc (Selzentry) o una combinación de ambos en un único anillo. También se utilizó un anillo placebo sin ninguna sustancia activa. Todos los anillos estaban hechos de un elastómero de silicona.

En el ensayo participaron 48 mujeres sin VIH de tres ciudades de EE UU y que mantenían abstinencia sexual. La mitad de ellas era de etnia blanca, aproximadamente el 40% eran de etnia negra y su media de edad era de 30 años.

A las participantes se les pidió que llevaran el anillo durante 28 días y, posteriormente, se tomaron biopsias del tejido del cuello del útero para exponer dicho tejido al VIH en el laboratorio. El 98% de las mujeres completó el estudio y más del 90% declaró haber mantenido una adherencia total a la intervención, dato que se confirmó mediante la medición de los niveles residuales de fármaco en el anillo. En general, los anillos resultaron seguros y fueron bien tolerados por las mujeres.

Se registró un total de 167 acontecimientos adversos, la mayor parte de los cuales fueron leves (88%) o moderados (10%). De todos modos, se comprobó que en su mayoría (71%) no fueron debidos a los productos empleados en el estudio. Tampoco se detectaron diferencias significativas en la frecuencia de efectos secundarios de tipo genitourinario, ni de efectos secundarios moderados o graves, entre los brazos de intervención y los de placebo.

Las concentraciones máximas en plasma de dapivirina fueron similares en las mujeres que utilizaron el anillo que contenía únicamente este fármaco y en el que estaba combinado con maraviroc. Sin embargo, las concentraciones de maraviroc en plasma estuvieron por debajo de los límites de detección (aunque se prevé realizar más análisis empleando equipos más sensibles).

Al dia 28, los niveles de dapivirina en el fluido vaginal fueron de 14,9 µg/mL con el anillo con únicamente este fármaco y de 10,0 µg/mL con el anillo combinado. En cuanto a maraviroc, sus niveles fueron de 6,7 µg/mL en el caso del anillo con solo este fármaco, pero de apenas 1,1 µg/mL en el caso del anillo combinado.

En cuanto a los niveles de fármacos en las muestras de tejido de cuello del útero, en el caso de dapivirina fueron de 0,6 µg/mL con el anillo combinado y 1,6 µg/mL con el anillo que solo contenía este fármaco. Además, al exponer estas muestras al VIH, se observó un efecto protector frente a la infección, que fue proporcional a la concentración.

Por su parte, sólo 4 de las 24 mujeres que usaron un anillo con maraviroc (solo o combinado) presentaron niveles detectables de este fármaco en dichas muestras de tejido.

Estos alentadores datos procedentes de dapivirina sugieren que el uso de fármacos de la familia de los ITINN mediante anillos vaginales constituye un enfoque viable en la prevención del VIH.

Por su parte, representantes de IPM (Partenariado Internacional por los Microbicidas, que participó en la organización de este estudio) afirman que están trabajando para conseguir aumentar la cantidad de maraviroc en la vagina y los tejidos de la mucosa vaginal y prevén la realización de un segundo estudio de seguridad en 2015.

Fuente: HIVandHepatitis/Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencias: Chen BA, Panther L, Hoesley C, et al. Safety and Pharmacokinetics/Pharmacodynamics of Dapivirine and Maraviroc Vaginal Rings. 21st Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2014). Boston, March 3-6. Abstract 41.
Bunge KE, Dezzutti CS, Macio I, et al. FAME-02: A Phase I Trial To Assess Safety, PK, and PD of Gel and Film Formulations of Dapivirine. 21st Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2014). Boston, March 3-6. Abstract 42LB.
Clark JT, Clark MR, Shelke NB, Kiser P, et al. Engineering a Segmented Dual-Reservoir Polyurethane Intravaginal Ring for Simultaneous Prevention of HIV Transmission and Unwanted Pregnancy. PLoS ONE 9(3): e88509. March 5, 2014.