Breve historia del tratamiento del VIH (I)


Xavier Franquet/ Juanse Hernández

Breve historia  del tratamiento del VIH (I)

1981: Los Centros para el Control de las Enfermedades de EE UU (CDC, en sus siglas en inglés) describen cinco casos de neumonía por Pneumocistys carinii y varios casos de sarcoma de Kaposi. 1982: La nueva enfermedad recibe el nombre de Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (sida). 1983: Se descubre el virus que causa el sida. 1985: Se comercializa el primer test ELISA para diagnosticar la infección. 1986: El virus recibe el nombre de Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

Estos primeros años de epidemia están marcados por el nacimiento de lo que hoy conocemos como activismo en tratamientos del VIH, que surge en EE UU fruto de la reacción de jóvenes, mayoritariamente homosexuales, que ven cómo una enfermedad desconocida se propaga de forma incontrolada produciendo un número muy elevado de muertes en dicha comunidad.

Partiendo de la experiencia del movimiento asociativo por la defensa de los derechos de gays y lesbianas nacen rápidamente grupos como ACT UP. Sus demandas, dirigidas a laboratorios farmacéuticos y organismos gubernamentales —como la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU (FDA, en sus siglas en inglés)—, se centran en el acceso temprano a fármacos experimentales y en la aceleración de los procesos de aprobación. Urgen medicamentos eficaces para el tratamiento de las enfermedades oportunistas y otros que actúen directamente contra el VIH. En ese momento, nada detiene la progresión de la infección.

1987. Se aprueba AZT (zidovudina, Retrovir) y un test de diagnóstico del VIH más sensible, llamado Western blot.

Imagen: Destacado de textoLa zidovudina o AZT (Retrovir) es el primer antirretroviral que recibe aprobación. El tratamiento consiste en dosis muy elevadas y su toxicidad, especialmente la anemia, constituye un gran problema. Entre la comunidad de personas con VIH se extiende una corriente de escepticismo sobre su efectividad, hasta el punto de que algunas personas, a pesar de tener acceso, deciden no tomar AZT. La extraordinaria presión de los activistas estadounidenses logra convencer a la FDA para que cambie el paradigma de desarrollo y aprobación de fármacos vigente durante muchos años. Así, en 1988 dicha agencia implementa nuevas regulaciones para acelerar la aprobación de terapias prometedoras. Ese mismo año aprueba o autoriza la distribución previa de fármacos para enfermedades oportunistas como trimetrexato (para el tratamiento de la neumonía por Pneumocistys carinii en personas que no toleran el tratamiento estándar), los interferones alfa Intron A y Roferon A (sarcoma de Kaposi) y ganciclovir, Cytovene (retinitis por citomegalovirus).

Se empieza, también entonces, a administrar profilaxis para prevenir infecciones oportunistas en personas con recuentos de CD4 bajos. En este sentido, en 1989 se autoriza el acceso temprano al aerosol de pentamidina para prevenir la neumonía, y un año más tarde la agencia norteamericana aprueba fluconazol (Diflucan) para el tratamiento de dos infecciones graves asociadas a sida: la meningitis criptocócica y la candidiasis. Sin embargo, la progresión de la infección sigue sin poder controlarse, con lo que aumentan las personas con sida que requieren hospitalización y que finalmente fallecen.

1991: La FDA aprueba ddI (didanosina, Videx). 1992: Se aprueba ddC (zalcitabina, Hivid). 1994: d4T (estavudina, Zerit).

Nuevos antirretrovirales de la misma familia que AZT (inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido, ITIN) reciben aprobación para su uso en monoterapia o bien en combinación. Una de las primeras biterapias es la compuesta por AZT y ddC (zalcitabina, Hivid), otro fármaco con elevada toxicidad que tendría una vida relativamente corta. Como resultado de los cambios promovidos desde el activismo, en 1992 se ofrece acceso en EE UU a un antirretroviral en desarrollo de forma paralela a la de los estudios reguladores en curso. El fármaco es d4T (estavudina, Zerit) y a esta modalidad de uso temprano, que sirve también para recoger datos de forma simultánea en los grandes estudios de fase III, se le llamará en adelante acceso expandido experimental y, de forma parecida, se llevará a cabo con los siguientes antirretrovirales en desarrollo. Este modelo de acceso permitió que muchas personas pudieran tomar d4T dos años antes de que su uso fuera aprobado.

Sin embargo, a pesar de la aparición de nuevos antirretrovirales, los primeros años noventa son muy duros. En España muchos hospitales se ven desbordados por el aumento del número de personas con sida que requieren atención hospitalaria. El tratamiento simultáneo de diversas infecciones oportunistas en personas inmunodeprimidas resulta muy complejo. Una de ellas, la infección por citomegalovirus (CMV), causa desprendimiento de retina y ceguera, entre otras complicaciones graves. Algunas personas pierden visión en uno o ambos ojos. En algunos casos, la ceguera es total. En 1991, la FDA aprueba foscarnet (Foscavir) para el tratamiento del CMV, lo que consigue retrasar la progresión en algunos casos que previamente habían sido tratados con ganciclovir sin éxito. No obstante, la toxicidad es elevada, pudiendo alterar gravemente la función renal. Su administración intravenosa requiere ingreso hospitalario e hidratación masiva.
Otro tipo de infecciones, esta vez bacterianas, afectan de forma muy agresiva a personas con sida. Se agrupan bajo la denominación MAC (Micobacterium Avium Complex), siglas que pasan a formar parte del imaginario del sida mortal.

Dos nuevos antibióticos para prevenirlas o tratarlas, rifabutina (Mycobutin) y claritromicina (Biaxin), reciben aprobación en EE UU en 1992 y 1993, respectivamente. En 1994, la FDA autoriza el uso de cotrimoxazol (Septrin, Bactrim) para prevenir la neumonía por Pneumocistys carinii. En la segunda mitad de los años 90 muchas personas con VIH añaden esta profilaxis a su tratamiento antirretroviral.

En un momento de máxima discriminación de las personas con VIH, la pérdida de peso o caquexia que caracteriza el sida se convierte, además de en estigma social, en un importante reto médico. Para ayudar a recuperar peso se comercializan fármacos como dronabinol (Marinol) y acetato de megestrol (Megace).

Sin que los nuevos antirretrovirales consigan controlar la carga viral y detener la progresión del VIH, distintas compañías farmacéuticas se vuelcan en la investigación de nuevas dianas terapéuticas, como la proteasa o la integrasa, además de la transcriptasa inversa.

Una tecnología experimental llamada prueba de carga viral empieza a incorporarse como herramienta de investigación a principios de los 90. Durante la segunda mitad de la década, empezará a usarse en la práctica clínica. Sin estas pruebas, puede que nunca se hubiera desarrollado la terapia antirretroviral.

Empieza la era del Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA). 1995: La FDA aprueba saquinavir (Invirase) y 3TC (lamivudina, Epivir). 1996: Aprobación de ritonavir (Norvir), indinavir (Crixivan) y nevirapina (Viramune). 1997: Nelfinavir (Viracept); delavirdina (Rescriptor); AZT y 3TC en una cápsula (Combivir) y una nueva formulación de saquinavir (Fortovase). 1998: Efavirenz (Sustiva) y abacavir (Ziagen). 1999: Amprenavir (Agenerase).

Imagen: 30 años y sigue aquí

En 1995, con la aprobación del primer inhibidor de la proteasa (IP) — saquinavir (Invirase)— por parte de la FDA, se produce un giro radical en el tratamiento del VIH. El empleo del fármaco, en combinación con dos ITIN, consigue reducir la carga viral y producir aumentos notables de CD4. Se ofrece acceso fuera de los ensayos clínicos y se aprueba en EE UU en un tiempo record. La agencia estadounidense tardó sólo 97 días en revisar el expediente presentado por la compañía.


Durante la XI Conferencia Internacional del Sida, celebrada en Vancouver (Canadá) en 1996, se dan a conocer los resultados más esperanzadores vistos hasta entonces: existe la posibilidad de tratar el VIH con terapias combinadas (un IP más dos ITIN) y detener la progresión de la enfermedad. Son años de un gran optimismo, en los que se constata la recuperación rápida de muchas personas con sida. La euforia es tal que las teorías sobre la erradicación del virus cobran fuerza. El eslogan “Hit hard, hit early”, acuñado por el Dr. David Ho, resume una estrategia que consiste en tratar lo antes posible y de la forma más agresiva, con la esperanza de que el virus puede llegar a eliminarse. Durante un tiempo se impone este abordaje, mientras progresivamente llegan nuevos IP al mercado, como ritonavir (Norvir), indinavir (Crixivan), nelfinavir (Viracept) y una nueva formulación de saquinavir (Fortovase). Un nuevo ITIN conocido con el nombre de 3TC se aprueba, primero en solitario (Epivir) y, más tarde, coformulado con AZT en lo que sería la primera combinación de dos antirretrovirales en una sola cápsula (Combivir).

Pronto se comprueba que el restablecimiento del sistema inmunitario, gracias a la supresión duradera de la replicación viral, permite retirar, en determinados casos, las profilaxis para prevenir infecciones oportunistas, lo que supone reducir la carga de medicación. Nuevos fármacos para el tratamiento de estas enfermedades ven la luz en este periodo.

La euforia, sin embargo, dura poco tiempo puesto que el objetivo de la curación a corto plazo se aleja, al tiempo que aparecen los primeros informes de toxicidad grave asociada al uso de las nuevas terapias. Ya en junio de 1995, la FDA dirige una carta a médicos y profesionales sanitarios en la que se describen casos de aparición o exacerbación de diabetes mellitus e hiperglucemia en personas con VIH que toman tratamiento con inhibidores de la proteasa. Un año más tarde, otra misiva similar da cuenta de 15 casos de sangrado espontáneo en personas con VIH y hemofilia que también tomaban terapias con IP.

La complejidad de la toma de los tratamientos, de hasta tres o más veces diarias y con restricciones alimenticias, requiere una gran disciplina. La tolerancia es mala en general (con síntomas como náuseas, vómitos, diarrea, sequedad de la piel, fatiga extrema, exantema cutáneo, calambres y dolor en pies y manos, etc.). Es un momento muy duro. En España, además del apoyo de tipo psicosocial que las ONG dan a las personas con VIH, se hace patente la necesidad de proporcionar información biomédica y acompañamiento en la toma de decisiones sobre la propia salud y la relación con el sistema sanitario.

A partir de 1996 se extiende progresivamente entre los países occidentales el uso de pruebas de carga viral en la práctica clínica, aunque en España no se generaliza hasta unos años más tarde. El test disponible puede medir a partir de 400 o 500 copias de ARN de VIH por mililitro de sangre. Se introduce el concepto de fracaso virológico y la medición de carga viral pasa a ser, junto con el recuento de CD4, un marcador principal de seguimiento de la progresión de la infección y de la eficacia del tratamiento antirretroviral. En cuanto al inicio del tratamiento, se produce otro cambio radical de estrategia y se retrasa hasta que resulta del todo imprescindible; es decir, hasta el límite de la inmunosupresión, establecido en un recuento de CD4 de 200 células/mm3.

En un momento de continua aprobación de fármacos contra el VIH y las enfermedades oportunistas, aparece una nueva familia de antirretrovirales —los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN)— que, como alternativa a los IP, ofrecen algo más de comodidad en la toma. Así, nevirapina (Viramune) y, más tarde, efavirenz (Sustiva), completan el arsenal terapéutico con el que se encara el nuevo siglo. Con el tiempo, este último se convertirá en uno de los fármacos más prescritos para el inicio del tratamiento. Sus efectos secundarios de tipo psiquiátrico, sin embargo, marcaran un periodo de la vida de muchas personas con VIH.