Las vacunas candidatas del SIDA se prueban en ensayos clínicos de reparto aleatorio, con control y a doble ciego, para poder evaluar su seguridad y determinar si una candidata específica induce o no respuestas inmunológicas frente al VIH (véase ‘Cuestiones Básicas’ del VAX de octubre-noviembre de 2007 sobre ‘Entender los ensayos clínicos de reparto aleatorio con control’). La etapa final de la evaluación clínica –que incluye tanto los ensayos de Fase IIb de prueba de concepto como los ensayos de Fase III– examina de forma específica la eficacia de una vacuna candidata en función de su capacidad para proteger frente a la infección por VIH o de proporcionar algún grado de eficacia parcial (véase ‘Cuestiones Básicas’ del VAX de mayo de 2007 sobre ‘Entender las vacunas del SIDA parcialmente eficaces’).
Todos estos ensayos son cuidadosamente planificados por expertos en bioestadística, que emplean fórmulas matemáticas para determinar factores clave relacionados con el diseño del ensayo, como por ejemplo el número total de voluntarios que deberían inscribirse. Antes de que comience un ensayo, estos expertos también trazan un plan de análisis en el que se detallan los tipos de cálculos estadísticos que se realizarán sobre los datos obtenidos. Éste es un punto crucial para la posterior interpretación de los resultados finales.
Una vez completado un ensayo, el equipo de investigadores puede comparar el grupo de personas a las que se administró la candidata a vacuna con el de las que recibieron un placebo inactivo y, así, ver qué efecto, si es que existe alguno, tiene la vacuna candidata sobre la incidencia de infección por VIH o sobre determinados marcadores de progresión de la infección (como la cantidad de virus en sangre, o carga viral) en aquellas personas que se hubieran infectado por el virus durante el ensayo. Si existe una diferencia entre ambos grupos, los expertos en estadística pueden realizar los cálculos necesarios para determinar si ésta se debió a la vacuna candidata o si fue producto del azar. Esto se conoce como “determinar la significación estadística de un resultado”. Una prueba de significación estadística proporciona una medida de la credibilidad de los resultados. Si el ensayo se diseñó y ejecutó de forma adecuada, la existencia de una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de vacuna y placebo permite descartar con bastante probabilidad que los resultados se deban a la casualidad.
El STEP, un ensayo de Fase IIb de prueba de concepto, que contó con 3.000 voluntarios, en el que se puso a prueba la candidata a vacuna del SIDA de Merck, conocida como MRKAd5, constituye un ejemplo de un examen clínico en el que son necesarios más análisis estadísticos. En noviembre de 2007, un equipo de expertos manifestó que esta candidata a vacuna no supuso ningún beneficio para los que la recibieron. El análisis de los datos indicó que no hubo una diferencia estadísticamente significativa entre el número de infecciones por VIH o los niveles de carga viral entre los grupos de personas a los que se administró la vacuna y los que recibieron placebo. Por otro lado, en realidad, los datos mostraron la existencia de una tendencia que apuntaba hacia un mayor número de infecciones entre las personas a las que se administró la vacuna candidata, lo que supuso un resultado inesperado. Inicialmente, el plan de análisis estadístico del ensayo no estaba diseñado para medir este efecto y, por tanto, los matemáticos no podían confiar en las pruebas habituales de significación estadística para determinar si la vacuna había aumentado el riesgo de infección por VIH o si la diferencia se debió únicamente al azar. Esto complica la interpretación de la tendencia observada.
Por lo general, las personas que se presentan voluntarias en los ensayos de vacunas del SIDA son divididas en dos grupos: uno recibe la vacuna y el otro el placebo (véase ‘Cuestiones Básicas’ del VAX de octubre-noviembre de 2007 sobre ‘Entender los ensayos clínicos de reparto aleatorio con control’). Esto reduce la posibilidad de que determinadas variables, como la edad, el origen étnico, el sexo u otras características basales de los voluntarios influyan sobre los resultados finales del ensayo. Una vez completado éste, los investigadores pueden examinar las características personales de los voluntarios y determinar hasta qué punto el reparto de los mismos en los brazos del estudio fue realmente aleatorio.
Los estadísticos pueden diseñar también un ensayo distribuyendo de forma aleatoria a los voluntarios en función de una variable específica que consideren que puede interferir en los resultados. En este proceso, conocido como estratificación, un número preestablecido de voluntarios con una característica personal previamente identificada es asignado al grupo de vacuna y de placebo. En el ensayo STEP, los voluntarios fueron estratificados en función de sus niveles de inmunidad preexistente al virus del resfriado que circula de forma natural (adenovirus de serotipo 5 o Ad5), cuya forma inhabilitada se empleó como vector viral en esta candidata a vacuna. Los análisis iniciales mostraron que era evidente la presencia de una tendencia que apuntaba hacia un mayor número de infecciones por VIH entre los pacientes que recibieron la vacuna dentro de los subgrupos de voluntarios que tenían una inmunidad preexistente frente al Ad5.
A continuación, se realizaron análisis más complejos para comprobar en qué medida influyeron otros factores, además de la inmunidad preexistente frente al Ad5, sobre los resultados obtenidos. Los denominados análisis multivariable permiten a los estadísticos estudiar diversas variables al mismo tiempo. Hasta ahora, el factor de riesgo más relevante identificado en el ensayo STEP fue el estado de circuncisión del hombre. Los voluntarios a los que se administró la vacuna candidata fueron cuatro veces más propensos a infectarse por VIH que los que recibieron placebo en el caso de no estar circuncidados y presentar algún grado de inmunidad preexistente frente al Ad5.
Según el equipo de investigadores del ensayo STEP, la tendencia hacia una relación entre el hecho de estar circuncidado y el riesgo de infección por VIH pareció ser igual de sólida, si no más, que la tendencia respecto a una relación entre la infección por el virus y la inmunidad preexistente frente al Ad5. Sin embargo, estos resultados deben interpretarse con cautela, ya que los análisis multivariable no formaron parte del plan de análisis estadístico de este ensayo, y si se efectuaron, fue sólo por los resultados inesperados. Esto se denomina análisis post hoc, para indicar que se realizó después del hecho, lo que hace que proporcione una información mucho menos fiable.
En la actualidad, el equipo de expertos está analizando los datos del ensayo STEP en función de otras variables. La información reunida en estos análisis podría ayudar a los investigadores a establecer hipótesis que pueden ser estudiadas posteriormente.