Las pequeñas moléculas antagonistas del receptor de quimiocina constituyen una nueva familia de fármacos antirretrovirales (ARV) que ejercen una inhibición alostérica no competitiva sobre los receptores de quimiocina CCR5 y CXCR4, esenciales para que el VIH penetre en la célula. Aunque el CCR5 es el correceptor empleado por los virus con tropismo de macrófagos, el CXCR4 es empleado predominantemente por las variantes con tropismo de linfocito-T [2,3]. Al inhibir estos correceptores, los antagonistas del receptor de quimiocina impiden la liberación de la gp41 a partir de su conformación metastable en la cubierta del VIH-1, bloqueando así la fusión entre las membranas viral y celular.
Los datos obtenidos de distintos estudios de cohorte en regiones afectadas por el subtipo B del VIH-1 muestran que el 81%-88% de las variantes del VIH-1 en pacientes naive (sin experiencia previa en tratamientos) contienen el tropismo CCR5 y prácticamente el resto de las variantes contienen el tropismo dual/mixto (D/M), es decir que son capaces de emplear tanto el correceptor CCR5 como el CXCR4. En pacientes con experiencia en tratamiento, el 49%-78% de las variantes contienen sólo el tropismo CCR5, el 22%-48% contienen el tropismo D/M y el 2%-5% utilizan exclusivamente el correceptor CXCR4 [4-6].
En algunas personas que no se infectaron tras una exposición al virus del VIH-1 con tropismo CCR5, se identificó una deleción de 32 pares de bases en el gen del CCR5 (CCR5Δ32) lo que resulta en un cambio de la estructura y en que se trunque la proteína CCR5 normal [7]. Este alelo es habitual en personas de raza blanca de origen europeo, con una prevalencia cercana al 10%, pero está ausente en grupos étnicos del este asiático, indios americanos, indios tamil o africanos [8,9]. La infección por VIH en personas homocigóticas en el gen CCR5Δ32 (~ 1% de los europeos del norte) es extremadamente rara y, cuando se produce, se debe a cepas virales que emplean el CXCR4 para entrar en las células [10]. Además, las personas con VIH heterocigóticas en el gen CCR5Δ32 presentan tasas más lentas de progresión de la infección [11]. Los primeros informes sugerían que esta deleción no tenía un efecto aparente sobre el funcionamiento del sistema inmunológico, a pesar de la deleción de un motivo CCR5 localizado intracelularmente [3]. Estos hallazgos animaron a las empresas farmacéuticas a desarrollar un antagonista del CCR5 para su uso clínico.
Los antagonistas del CCR5 de molécula pequeña, como aplaviroc (GlaxoSmithKline [GSK]), maraviroc (Pfizer) y vicriviroc (Schering- Plough) han llegado a las Fases IIb y III de desarrollo clínico. A pesar de la potencia antiviral de estos compuestos, desde el principio de esos ensayos clínicos se ha suscitado preocupación sobre posibles consecuencias perjudiciales por la inhibición del CCR5.
Numerosas células del sistema de defensa del huésped expresan el CCR5, que es importante para el inicio de las respuestas inmunológicas. Aunque la ausencia congénita del CCR5 puede ser razonablemente bien tolerada merced a mecanismos de compensación naturales, no está claro si los efectos agudos del bloqueo farmacológico del CCR5 serán tolerados igual.
El bloqueo del CCR5 impide el tránsito de células efectoras a los puntos donde existe inflamación de los tejidos. Este efecto ha sido relacionado con una mayor tolerancia alogénica, pero también con un mayor riesgo de infección por el virus del Nilo Occidental (VNO) en personas homocigóticas en el gen CCR5Δ32. Por otro lado, se ha sugerido la existencia de menores tasas de aparición del síndrome de reconstitución inmunológica en pacientes con VIH tratados con un régimen que incluyó un antagonista del CCR5 [12]. ¿Podría la administración de un antagonista del CCR5, además, aumentar el riesgo de infecciones oportunistas y enfermedades malignas en personas con VIH?
Independientemente de las preocupaciones existentes sobre posibles efectos secundarios desconocidos de los inhibidores del CCR5 en la práctica clínica, los resultados positivos recientemente presentados de los ensayos MOTIVATE 1 y 2 a las veinticuatro semanas de seguimiento han generado un cauteloso optimismo. En esos estudios se administró maraviroc más una terapia de base optimizada a una población con experiencia en tratamientos que tenía virus sólo con el tropismo CCR5 y mostraron un control virológico y aumentos de los recuentos de células CD4 significativamente superiores a quienes recibieron un placebo más la terapia de base optimizada. Por otro lado, los acontecimientos adversos, los acontecimientos adversos graves, los acontecimientos definidores de SIDA y las anomalías en las pruebas de laboratorio (incluyendo las de las enzimas hepáticas) se produjeron con una frecuencia similar en los grupos de placebo y maraviroc [13, 14].
En este número del Journal, Gulick y un equipo de colaboradores [15] también informan de una potente supresión virológica durante veinticuatro semanas, lo que viene a respaldar aún más la actividad anti-VIH-1 de la familia de los inhibidores del CCR5. Sin embargo, se observó un número ligeramente superior de enfermedades malignas entre las personas con experiencia en tratamientos que recibieron un régimen ARV optimizado (RO) más vicriviroc que entre las tratadas con un RO más placebo (6 frente a 2). Hay que señalar que los neoplasmas encontrados en el brazo de vicriviroc fueron de distintos tipos de células (2 enfermedades de Hodgkin, 2 linfomas no de Hodgkin, 1 adenocarcinoma gástrico y un carcinoma de células escamosas relacionado con el virus del papiloma humano). Realmente, el caso de enfermedad de Hodgkin y el de linfoma no de Hodgkin se produjeron en pacientes previamente tratados para la enfermedad de Hodgkin. En contraste, las dos enfermedades malignas en el grupo de placebo fueron carcinomas escamosos.
Tal como mencionan los autores en la argumentación, las enfermedades malignas siguen produciéndose habitualmente en pacientes con infecciones avanzadas, a pesar de la terapia ARV eficaz. Esto complica el poder establecer una correlación clara entre la terapia con vicriviroc y un aumento del riesgo de cáncer. Dada la potencia antiviral de vicriviroc, la necesidad clínica de inhibidores de la entrada biodisponibles de forma oral, la ausencia de diferencias significativas en el riesgo de cáncer entre los dos brazos de tratamiento, la ausencia de una clara relación causal entre la exposición a vicriviroc y el desarrollo de cáncer y el hecho de que hasta ahora no se han relacionado otros antagonistas del CCR5 con un mayor riesgo de sufrir enfermedades malignas, garantizan la continuación del estudio de este compuesto y de otros de su familia. De cualquier modo, los posteriores estudios de los antagonistas del CCR5 deberían incorporar una estricta vigilancia de posibles tumores y un seguimiento a largo plazo para abordar adecuadamente la posibilidad de que se produzcan desarreglos inmunológicos, infecciones oportunistas y enfermedades malignas.
Los primeros ensayos clínicos que implicaron a los antagonistas del CCR5 también fueron objeto de preocupación por la potencial toxicidad hepática de dichos compuestos. El desarrollo de aplaviroc (GSK) tuvo que ser suspendido debido a que numerosos pacientes desarrollaron una hepatotoxicidad grave [16]. El hecho de que una persona incluida en los ensayos de maraviroc también desarrollase una toxicidad hepática grave sugirió que la hepatotoxicidad podría ser un efecto "propio" de esta familia de fármacos. Sin embargo, posteriormente se mostró que la persona que presentó toxicidad hepática mientras recibía maraviroc también recibía otros fármacos potencialmente hepatotóxicos y que no fue manejada adecuadamente cuando se detectó la toxicidad hepática [17]. De cualquier modo, ese caso fue el único entre centenares de personas que recibían ese fármaco. En este número, Gulick y colaboradores [15] no informan de diferencias entre los brazos de vicriviroc y de placebo en lo que se refiere a los cambios de los niveles de aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa (AST/AST). Para la mayoría de los que llevamos a cabo ensayos clínicos, nuestra impresión es que esta hepatotoxicidad hasta ahora no parece constituir una complicación importante de los antagonistas del CCR5 (aparte de aplaviroc). De cualquier modo, es muy necesario que los ensayos clínicos aborden el riesgo de toxicidad hepática de los antagonistas del CCR5 en pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis C (VHC) o de la hepatitis B (VHB). Estos pacientes representan hasta el 50% de los que reciben seguimiento en zonas donde las confecciones por VIH, VHB y VHC se solapan y son más propensos a sufrir toxicidad hepática relacionada con el tratamiento antirretroviral.
Otro tema importante que sigue sin estar claramente definido es el resultado de las personas con infección avanzada por VIH cuyo virus presenta los tropismos D/M o CXCR4 y que son tratadas con un antagonista del CCR5 [18]. En el caso de estas personas, una supresión virológica incompleta podría facilitar la emergencia de virus con tropismo CXCR4 que, a su vez, podrían acelerar la progresión de la infección. Sin embargo los informes sugieren que el cambio de correceptor es, como mucho, una causa rara de escape viral en el tratamiento con antagonistas del CCR5. Un trabajo de Wilkin y colaboradores [19] mostró que el 10% de las personas con un virus con tropismo CCR5 en la fase de examen para el estudio ACTG 5211 (siglas en inglés de Grupo de Ensayos Clínicos sobre el SIDA) presentó virus con tropismo D/M en el momento de entrar al estudio. Es interesante señalar que el tratamiento con vicriviroc en estas personas no estuvo relacionado con una reducción del recuento de células CD4 [15]. En realidad, los recuentos de células CD4 también permanecieron estables en las personas tratadas con vicriviroc que experimentaron un cambio confirmado en el uso del correceptor. Aunque las respuestas virológicas e inmunológicas fueron menores en las personas con virus con tropismo D/M que en aquellas cuyo virus tenía el tropismo CCR5 en la entrada en el estudio, fueron invariablemente mejores para las personas que recibían vicriviroc que para las que recibían placebo, con independencia del tropismo viral. La necesidad urgente de contar con compuestos activos para tratar a las personas con una infección por VIH avanzada que albergan virus resistentes a múltiples fármacos debería fomentar la realización de más investigaciones del papel de los antagonistas del CCR5 en la terapia de rescate.
El CCR5 constituye un atractivo objetivo para la inhibición. Además del uso de pequeñas moléculas antagonistas del receptor, tratado más arriba, existen otras estrategias, como el uso de ARN cortos interferentes, que también han mostrado ser capaces de impedir la expresión de los receptores de quimioquina [20]. Cuando se completen los estudios piloto en marcha, la demostración de que esta estrategia es tolerable, segura y eficaz debería motivar el desarrollo de ensayos clínicos de sustancias que bloqueen la expresión del gen CCR5.
Finalmente, también es importante valorar el papel de los inhibidores del CCR5 en la prevención de la infección por VIH. Muchos portadores de la deleción parcial del CCR5 podrían ser resistentes a la adquisición de la infección por VIH [21,22]. Dado que las células dendríticas y de Langerhans de la mucosa vaginal y rectal expresan en su mayoría el CCR5, y raramente el CXCR4, se está investigando el uso como microbicidas de diversos inhibidores del CCR5, así como de otros inhibidores de la entrada. Los temas relacionados con la seguridad, potencia, aceptación social y coste podrían determinar el éxito clínico de los microbicidas. Se están realizando estudios para evaluar el efecto protector combinado de vacunas y microbicidas en modelos primates no humanos.
En su estudio, Guilick y colaboradores [15] ayudan a clarificar el papel de los inhibidores de la entrada del CCR5 en la terapia del VIH. Los datos actualmente disponibles respaldan la continuación del desarrollo de antagonistas del CCR5 en distintos entornos relacionados con la infección por VIH-1. Si no surgen problemas de seguridad, estos compuestos podrían posicionarse para ser empleados tanto desde en las etapas más precoces de la infección por VIH (incluso como terapia de primera línea) como hasta en las estrategias de rescate en pacientes cuyo virus presenta el tropismo CCR5. Para poder contar con los inhibidores de CCR5 dentro de las herramientas anti-VIH-1 sería muy útil realizar una mayor valoración de los efectos secundarios relacionados con el fármaco.
Bonaventura Clotet
Unidad de VIH y Laboratorio de Retrovirología Irsi-Caixa, Hospital Germans Trias i Pujol, Universidad Autónoma de Barcelona, Badalona, Cataluña, España
Fuente: Comentario editorial publicado en la edición de 15 de julio de 2007 del Journal of Infectious Diseases.
Joan Tallada
En este útil resumen del doctor Clotet encontramos a faltar una referencia, que además no debería ser somera, a las dificultades que en la práctica clínica implica el uso de inhibidores del CCR5, debido a la necesidad de determinar el fenotipo viral del huésped por medio de una prueba específica. Esto es, esta clase de fármacos, como bien describe el autor, sólo es útil en personas cuyo virus tiene –al menos predominantemente- tropismo R5. Determinar este hecho conlleva realizar una prueba de tropismo que en estos momentos presenta todavía varios problemas. La única validada por ahora, Trofile® de la empresa Monogram, es cara (puede llegar a los 800 euros, aunque al parecer la compañía asumirá el coste en España, repercutiéndolo claro en el precio del fármaco), hay dudas sobre su grado de fiabilidad y tarda varias semanas en devolver el resultado.
Hay otros tests de tropismo en desarrollo, pero hasta que no lo sean, las limitaciones del actual cuestionan hasta qué punto el uso de inhibidores como maraviroc o vicriviroc puede generalizarse entre las personas con VIH en tratamiento.
Referencias
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