Los resultados recientes de varios grandes ensayos clínicos sobre IET/TI han suscitado la cuestión de si la interrupción de la terapia durante cualquier período de tiempo, en cualquier situación, constituye un enfoque viable de tratamiento. Estos estudios registraron resultados clínicos inferiores con las interrupciones de tratamiento. Aunque algunos ensayos más pequeños registraron éxitos con la interrupción de la terapia, hay otros que apuntan a un mayor riesgo de que se produzcan acontecimientos adversos, incluyendo mortalidad. Los motivos para que los hallazgos sean distintos podría deberse a diferencias en el diseño del estudio, a los criterios de elegibilidad o a la selección de los criterios de medición y definiciones. En algunos estudios, el tamaño de la muestra también podría tener un peso estadístico limitado como para responder de forma fiable a determinadas cuestiones específicas.
En respuesta a estas cuestiones, los Institutos Nacionales de Salud, la Oficina de Investigación en SIDA, en colaboración con el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano, el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas y el Grupo de Acción en Tratamientos, convocaron el Taller sobre Interrupciones Estructuradas de Tratamiento/Terapia Intermitente del VIH en Londres (Reino Unido) entre el 17 y el 19 de julio de 2006 para: (1) valorar el estado actual del campo de investigación, (2) abordar el tema de si los ensayos en marcha deberían ser alterados o modificados y cómo y (3) definir la futura dirección de la investigación en IET/TI. Una revisión de los indicios disponibles indica que aunque existe una proporción sustancial de personas que parece ser capaz de interrumpir TAR de forma segura, hay otras personas que corren un mayor riesgo de sufrir acontecimientos adversos relacionados y no relacionados con SIDA, incluyendo la muerte. Es también importante señalar que ninguno de los estudios, ni los que usaron el enfoque de IET/TI guiada por el recuento CD4 ni el de tiempo definido, han demostrado un beneficio clínico con dichas interrupciones. Sin embargo, muchos representan una reducción apreciable del uso de fármacos y, por tanto, del coste. Hasta la fecha no se han identificado características específicas del paciente que puedan orientar a los médicos a la hora de determinar para qué pacientes podría ser más adecuada esta estrategia.
Los participantes del taller concluyeron que actualmente los enfoques IET/TI no pueden recomendarse en entornos clínicos hasta que se hayan comprendido mejor las diferencias entre los resultados de esos ensayos. Se recomendó realizar más investigación en el campo de IET/TI para aumentar nuestro conocimiento, reconociendo que tales estrategias podrían permitir un mejor uso de TAR en el futuro. Se acordó que merecería la pena explorar el establecimiento de colaboraciones entre los diversos grupos de ensayos que permitan un agrupamiento de datos y muestras, de tal forma que pueda extraerse más información de los resultados de los ensayos completados. También se concluyó que los estudios de IET/TI actuales y futuros, incluyendo los realizados con mujeres y niños, deberían proceder con criterios de seguridad y seguimientos estándares más estrictos.
Estos ensayos deberían tener en consideración lo aprendido de los estudios completados. Esto mismo sigue siendo cierto para los estudios que valoran la seguridad y eficacia de interrumpir la terapia en pacientes que la han iniciado (por ejemplo, personas con infección aguda por VIH, incluyendo recién nacidos), pero que no son elegibles para TAR a largo plazo sobre la base de las directrices clínicas. De igual modo, es necesario realizar más estudios con mujeres embarazadas con VIH que reciben una combinación TAR profiláctica para prevenir la transmisión de madre a hijo del virus, a fin de valorar si existe algún potencial efecto adverso en la interrupción de la profilaxis después del parto. Los participantes en el taller recomendaron que en los estudios de IET/TI se incluyan niños de mayor de edad y adolescentes, para aprender más de los efectos virológicos e inmunológicos de las interrupciones de tratamiento, así como obtener más información sobre crecimiento y desarrollo neurológico.
Los participantes en el taller también debatieron las implicaciones de los resultados de los recientes estudios de IET/TI sobre el momento óptimo de iniciar TAR. Reconocieron que el campo de investigación en SIDA podría idealmente estar preparado para volver a abordar el momento óptimo de iniciar TAR tanto en adultos como en niños.
Mientras la infección por VIH requiera una terapia de por vida, seguirán siendo necesarias mejores estrategias, que potencialmente podrían incluir interrupciones de tratamiento. Los hallazgos de la investigación en IET/TI continuarán proporcionando información decisiva para los profesionales de la salud y la comunidad afectada por el VIH. A su vez, la comunidad de activistas del SIDA tiene la obligación de informar adecuadamente a los pacientes infectados por VIH sobre los riesgos y beneficios de IET/TI, de modo que puedan tomar decisiones informadas respecto a su cuidado. Mediante la colaboración en futuras investigaciones y el mantenimiento de canales abiertos de comunicación, la comunidad infectada y afectada por VIH y los profesionales de la salud pueden identificar primero si es posible y luego, la mejor manera de incorporar IET/TI como una potencial modalidad de tratamiento dentro de las opciones terapéuticas del VIH.
Desde el primer registro sobre el VIH/SIDA hace veinticinco años, han muerto más de 25 millones de personas debido a la infección y otros 40 millones más se encuentran infectados actualmente, lo que la convierte en una de las epidemias más mortales de la historia de la humanidad. Se han realizado tremendos avances en el tratamiento de la infección por VIH con la introducción de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), el desarrollo de formulaciones más potentes y mejoradas de fármacos antirretrovirales y con un acceso más amplio a la terapia antirretroviral (TAR) en entornos de recursos limitados duramente castigados por la epidemia. Dado que ninguno de los regímenes de tratamiento actuales son capaces de erradicar la infección por VIH (suprimir permanentemente la replicación del VIH a niveles indetectables o prevenir la progresión a SIDA de forma indefinida), el control de la infección por VIH supone un tratamiento de por vida con distintas combinaciones de regímenes antirretrovirales. La perspectiva de un tratamiento de por vida es dura, imposible para muchos, y relacionada con riesgos, así como con potenciales beneficios. Esto lleva a que algunas personas interrumpan su terapia durante períodos de tiempo variables.
Las interrupciones estructuradas de tratamiento (IET) o la terapia intermitente (TI) podrían representar estrategias para reducir el uso de TAR, en caso de que resulten ser seguras y eficaces. Los motivos específicos para las interrupciones a menudo son diferentes en los países industrializados y los de recursos limitados, pero los objetivos generales implican la reducción de la exposición a los fármacos antirretrovirales y la mejora del resultado clínico. Se han iniciado varios ensayos sobre IET/TI para valorar si la reducción de la exposición a los antirretrovirales: (1) está relacionada con beneficios en términos de resultados virológicos, inmunológicos y clínicos; (2) reduce la toxicidad a largo plazo; (3) mejora la calidad de vida del paciente; (4) mejora la adhesión al reducir el cansancio de tomar fármacos; (5) reduce el riesgo de que el virus desarrolle resistencia a los fármacos y (6) reduce el coste del tratamiento. Hasta la fecha, se han inscrito varias poblaciones en ensayos sobre IET/TI, incluyendo personas con infección crónica por VIH, personas con infección aguda por VIH y bebés y niños.
La reciente interrupción de varios grandes ensayos sobre IET/TI ha suscitado la cuestión de si la interrupción de TAR durante cualquier período de tiempo, en cualquier situación, constituye un enfoque seguro y viable de tratamiento, en vista del mayor riesgo de enfermedad clínica y muerte registrado en esos estudios. Aunque algunos ensayos con poblaciones de estudio más pequeñas han registrado éxitos con la interrupción de tratamiento, existe una preocupación sustancial respecto al riesgo de un exceso de acontecimientos adversos, incluyendo morbilidad y mortalidad. Los motivos por los que se han producido hallazgos distintos en estos ensayos podrían deberse a diferencias en el diseño del estudio, a los criterios de elegibilidad, a la selección y definición de los criterios de medición o al hecho de que, en algunos de los estudios, el tamaño de la muestra tenga un peso estadístico limitado como para responder de forma fiable a determinadas cuestiones específicas. Los resultados de estos ensayos más pequeños podrían indicar que algunas estrategias IET/TI no son seguras en personas con VIH, aunque existen numerosos problemas inherentes al hecho de extrapolar los hallazgos de unos pocos estudios elegidos a otros estudios y a otras poblaciones de estudio diferentes.
En respuesta a estas cuestiones, los Institutos Nacionales de Salud de EE UU, la Oficina para Investigación en SIDA, en colaboración con el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano, el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas y el Grupo de Acción en Tratamiento convocaron el Taller sobre Terapia de Interrupción Estructurada/Terapia Intermitente del VIH en Londres (Reino Unido) del 17 al 19 de julio de 2006. El propósito del Taller fue: (1) valorar el estado actual de la ciencia, (2) abordar si algún ensayo en marcha debería ser modificado o enmendado y cómo y (3) definir la futura dirección de la investigación en IET/TI. Aproximadamente 60 personas acudieron al encuentro, incluyendo representantes de los Institutos Nacionales de Salud de EE UU, la Agencia Nacional Francesa de Investigación en SIDA y hepatitis viral y el Instituto del Programa de Investigación y Desarrollo en Prevención y Tratamiento del VIH (ANRS/INSERM), y el Consejo de Investigación Médica de Reino Unido.
Entre los participantes se incluyeron médicos, investigadores en ciencia básica y clínica, epidemiólogos y representantes comunitarios de Estados Unidos, Reino Unido, Francia, Suiza, Italia, Ucrania, Tailandia, Australia, Suráfrica, Uganda, Zimbabue y Perú. Este variopinto grupo de expertos realizó una revisión de los numerosos ensayos de IET/TI completados y en marcha y compartió sus perspectivas en el contexto de: la infección crónica por VIH, la infección aguda por VIH, cuestiones pediátricas y la prevención de la transmisión de madre a hijo (PTMH). También debatieron las implicaciones de resultados recientes sobre el momento óptimo de iniciación de TAR. Las secciones que siguen describen el estado actual de la investigación en IET/TI y bosquejan los asuntos científicos clave a ser tratados en cada una de esas áreas.
I. Antecedentes
La mayoría de los estudios sobre IET/TI realizados hasta la fecha han contado con personas con infección crónica. En estos ensayos se han basado en una interrupción de tratamiento bien por una cantidad de tiempo predeterminada o bien guiada por umbrales de recuento de células CD4 o de carga viral. Las interrupciones de la terapia por tiempo definido se basan en períodos específicos de interrupción con independencia del nivel de ARN del VIH y los recuentos de células CD4. Este enfoque se basa en la hipótesis de que dichas interrupciones proporcionarán un alivio a los pacientes que toman TAR sin consecuencias nocivas en los aspectos clínico, inmunológico y virológico y potencialmente con menos acontecimientos adversos. El enfoque guiado por el recuento de células CD4 está orientado a mantener el estado inmunológico por encima de un nivel predeterminado por debajo del cual se considera que existe un riesgo inaceptable de progreso de la infección. Otros elementos variables del estudio IET/TI incluyen el diseño del estudio (estudios de reparto aleatorio frente a observacionales, con o sin grupo control), la población inscrita (por ejemplo con supresión frente a con viremia, países industrializados frente a países de recursos limitados), criterios de elegibilidad, criterios de seguimiento y criterios de medición. Todos estos factores han limitado la capacidad de comparar los hallazgos entre estudios. Las diferencias entre los estudios respecto a estos numerosos factores han dificultado la extracción de conclusiones generales respecto a la seguridad y eficacia de IET/TI.
Desde 1996, cuando se iniciaron los primeros ensayos clínicos de IET/TI, se ha producido un aumento considerable del número de estos estudios, del número total de participantes inscritos y de la cantidad acumulada de seguimiento. Esto ha permitido realizar análisis más comparativos de los resultados de estos estudios. Recientemente, se presentaron los resultados de dos grandes ensayos guiados por recuento de CD4, el estudio Trivican patrocinado por ANRS (ANRS 1269) y el patrocinado por los NIH, SMART (siglas en inglés de Estrategias de Manejo de Terapia Antirretroviral) (CRPCA 065). Los resultados de estos estudios suscitaron preocupación entre médicos, investigadores y comunidad afectada por VIH en lo referente a la seguridad y eficacia generales de la estrategia IET/TI. Los hallazgos de ambos estudios mostraron un mayor riesgo de acontecimientos clínicos, incluyendo la muerte, entre las personas asignadas a los brazos de interrupción de tratamiento guiada por recuento de CD4. Tampoco se observó ningún beneficio en términos de tasas de acontecimientos adversos en relación con la interrupción de tratamiento. Las diferencias en las poblaciones inscritas en estos ensayos sugieren que los riesgos de interrupción de tratamiento podrían ser aplicables a un amplio rango de poblaciones de estudio.
Trivican ANRS 1269 contó con casi 1.000 pacientes sin experiencia en tratamiento en Costa de Marfil y los asignó de forma aleatoria para: (1) interrumpir TARGA cuando sus recuentos de células CD4 superasen las 350 células/mm3 y reanudarla cuando disminuyesen por debajo de 250 células/mm3; (2) interrumpir TARGA de acuerdo a un tiempo definido de dos meses con terapia y cuatro meses sin ella o (3) permanecer en terapia continua. Un análisis ínterin de los datos llevó a la interrupción del brazo guiado por el recuento de CD4 tras la observación de que este enfoque resultó en una tasa de morbilidad grave de 17,6 acontecimientos por 100 persona-años frente a 6,7 acontecimientos por 100 persona-años en el caso de terapia continua (p<0,001).
El ensayo SMART, el mayor ensayo sobre IET realizado hasta la fecha, contó con aproximadamente 5.500 pacientes, en su mayoría con experiencia en tratamiento, de 33 países con recuentos de CD4 superiores a 350 células/mm3 al inicio. Los pacientes fueron distribuidos de forma aleatoria bien para recibir TAR continua con el objetivo de lograr una supresión viral o bien para interrumpir la terapia cuando el recuento de células CD4 superase las 350 células/mm3 y (re)iniciar TAR cuando el recuento de células CD4 disminuyese por debajo de las 250 células/mm3.
Tras un promedio de dieciséis meses de seguimiento, se interrumpió de forma prematura la inscripción en el estudio debido a un riesgo 2,6 veces mayor de que se produjeran enfermedades oportunistas o muerte entre los pacientes en el brazo de interrupción de tratamiento (3,3 frente a 1,3 acontecimientos por 100 persona-años para pacientes en el brazo de interrupción de terapia y terapia continua respectivamente; p<0,0001). El resultado inferior relacionado con la interrupción de tratamiento se apreció en todos los grupos analizados por sexo, raza, edad, comportamiento de riesgo de VIH, recuento de células CD4 al inicio, recuento de células CD4 nadir, carga viral al inicio y diagnóstico previo de SIDA. Además, tampoco se apreció ningún beneficio en términos de incidencia de acontecimientos adversos en el brazo de interrupción de tratamiento.
Posteriores análisis demostraron que el ajuste para recuento de células CD4 y carga viral en el seguimiento (actualizados con el tiempo) fueron responsables en gran medida, pero no completamente, del mayor riesgo de sufrir enfermedades oportunistas o muerte (cociente de riesgo ajustado: 1,4). El(los) motivo(s) para el riesgo residual aún no han sido explicados y podrían estar ligados a un daño de la función inmunológica no reflejado en los recuentos de células CD4 determinados en la sangre periférica. Sorprendentemente en el SMART las muertes producidas en el brazo de interrupción de tratamiento se debieron en gran medida a complicaciones no relacionadas típicamente con SIDA, sino a una variedad de razones, incluyendo enfermedad cardiovascular y cánceres no relacionados con SIDA. Este último hallazgo subraya la importancia de, como criterios de medición, tener en consideración todas las muertes en lugar de determinar de forma selectiva qué muertes son relevantes para un estudio específico.
Aunque el estudio SMART determinó que la IET/TI comporta un mayor riesgo relativo de morbilidad y mortalidad, el riesgo absoluto de enfermedades oportunistas o muerte entre los pacientes del grupo de interrupción de tratamiento fue pequeño. De cualquier modo, la incapacidad para identificar subgrupos en los cuales pudiera realizarse de forma segura la interrupción de TAR dificulta la capacidad de los profesionales de la salud y la comunidad afectada por el VIH para distinguir dichos pacientes individuales.
Otros estudios sobre IET, que exploraron tanto las interrupciones guiadas por recuento de CD4 como por tiempo definido, muchos de ellos pequeños, han arrojado resultados variables respecto a la seguridad y eficacia de las interrupciones de tratamiento. El ensayo Stacatto evaluó un umbral de recuento de CD4 de 350 células/mm3 para iniciar/interrumpir tratamiento. Tras casi dos años, no hubo diferencias en las tasas de progresión a SIDA o muerte por respuestas de carga viral al (re)tratamiento TARGA y en las resistencias entre el brazo guiado por recuentos de CD4 y el continuo. Otro estudio, Windows, que empleó una IET de una duración fija de ocho semanas, no mostró un exceso de acontecimientos IO (infecciones oportunistas)/muerte en los brazos de IET. Varios estudios no descubrieron indicios que apoyen la hipótesis de que la interrupción de terapia sea tan eficaz como la terapia continua, y algunos requirieron una interrupción prematura debida a resultados adversos en el brazo de interrupción de tratamiento.
Por ejemplo, el brazo de interrupción de tratamiento del ensayo DART (siglas en inglés de Desarrollo de Terapia Antirretroviral en África), en el cual pacientes con recuentos de células CD4 superiores a 300 células/mm3 repitieron ciclos de doce semanas con terapia seguidas por doce semanas sin ella fue detenido de forma prematura después de que un análisis ínterin revelara una mayor tasa de acontecimientos de estadio 4 (según la definición de la OMS), principalmente candidiasis esofágica, entre los pacientes que interrumpieron el tratamiento (26 frente al 10 acontecimientos por 100 persona-años en personas con terapia continua; p=0,006). Del mismo modo, el ensayo Staccato incluyó un brazo con un ciclo de interrupción corto consistente en una semana con terapia y una semana sin ella de forma secuencial, que tuvo que ser interrumpido de forma prematura debido al desarrollo de fracaso de virológico en el 53% de los pacientes. Los ensayos que investigaban la eficacia de cinco días con terapia, dos días sin ella (FOTO) han tenido más éxito, especialmente cuando se emplearon fármacos con vidas medias más largas (por ejemplo efavirenz, nevirapina, tenofovir o emtricitabina). Actualmente están en marcha dos estudios piloto FOTO. Muchos de los últimos estudios no tuvieron capacidad estadística para valorar de manera fiable el impacto de los diversos estudios de interrupción sobre los resultados clínicos. Sin embargo, merece la pena señalar que ninguno de estos ensayos de IET/TI ha mostrado un beneficio de dichas estrategias.
Entre las observaciones comunes que surgen de los ensayos IET/TI realizados hasta la fecha en pacientes con infección crónica estarían:
1. El mayor riesgo de morbilidad y mortalidad durante una interrupción parece estar relacionado con un menor recuento nadir de células CD4 (<200-400 células/mm3), mientras que un recuento nadir alto (>400 células/mm3) constituye un factor de predicción de un mejor resultado. De forma similar, numerosos estudios de interrupción guiada por el recuento de células CD4 han mostrado que la duración de la interrupción aumenta a mayor recuento nadir de CD4.
2. Varios ensayos de interrupciones guiadas por CD4 ha mostrado que los pacientes que realizan terapia interrumpida por lo general tienen recuentos de células CD4 unas 150-200 células/mm3 inferiores al final del estudio en comparación con los pacientes que siguen terapia continua, lo que aumenta la preocupación de que los menores recuentos podrían predisponer a las personas a sufrir una progresión más rápida de la infección o futuros acontecimientos clínicos.
3. Aunque uno de los objetivos de IET/TI es mejorar la respuesta inmunológica, los datos que surgen de numerosos estudios indican que la activación inmunológica podría aumentar el riesgo de complicaciones, como el síndrome retroviral agudo (por lo general linfoadenopatía/fiebre) y la trombocitopenia.
4. Varios ensayos de IET/TI guiada por recuento de CD4 y por tiempo definido registraron la aparición de mutaciones de resistencia (por ejemplo, M184V en la transcriptasa inversa, L90M en IP, K103N en la transcriptasa inversa) durante una interrupción de tratamiento. La selección de mutaciones de resistencia es especialmente probable si existen mutaciones archivadas en el ADN proviral antes de la IET. La persistencia de dichas mutaciones pone en peligro la capacidad del paciente de volver a suprimir completamente su carga viral al reiniciar el tratamiento.
5. Otro objetivo de IET/TI es reducir la toxicidad de TAR, aunque numerosos estudios no muestran ninguna diferencia (o sólo pasajera) en los perfiles de lípidos entre pacientes que han interrumpido la terapia y aquellos que siguen en terapia continua. Sin embargo, entre los únicos parámetros del estudio SMART que favorecen al brazo de IET estuvieron el reducido uso de fármacos para rebajar lípidos y las mejorías auto evaluadas en los cambios de la forma corporal relacionados con la terapia antirretroviral. El ensayo Staccato también mostró mejoras auto evaluadas en los cambios de la forma corporal.
Además de estas observaciones, existe una preocupación respecto a los criterios de medición empleados para evaluar la seguridad y eficacia de las interrupciones de tratamiento. El empleo de recuento de células CD4 como marcador subrogado de la función inmunológica podría no representar completamente la polifacética naturaleza de la respuesta inmunológica. Los criterios de medición clínicos como la progresión a estadio terminal u otro estado relacionado con SIDA y complicaciones no relacionadas con SIDA podrían proporcionar una visión más completa de los efectos de las interrupciones de tratamiento y deberían incorporarse consideraciones sobre dichos acontecimientos en el diseño y, especialmente, el tamaño de futuros estudios de IET/TI. Dado que uno de los objetivos de IET en países de recursos limitados es reducir los gastos en fármacos, en los diseños de ensayo también debería incorporarse la provisión de análisis de coste-eficacia.
II. Cuestiones científicas clave relacionadas con la infección crónica
El consenso alcanzado por los participantes en el taller fue que a partir de los resultados de los estudios sobre IET/TI realizados hasta la fecha, no existen datos suficientes como para apoyar una implementación segura de IET/TI en la práctica clínica. Sin embargo, los participantes reconocieron que existe la necesidad de seguir investigando en esta área con el objetivo de identificar un modo seguro mediante el cual pueda implementarse dicha estrategia. Los estudios en marcha y futuros sobre IET/TI han de tener en cuenta las lecciones aprendidas de estudios anteriores. Los participantes del taller identificaron varias cuestiones científicas clave que justifican futuras investigaciones:
1. Intensificar los parámetros de seguridad y los estándares de seguimiento para los ensayos en marcha y futuros sobre IET/TI. Hasta la fecha, los resultados de los estudios IET/TI ponen de relieve la importancia de realizar un seguimiento cuidadoso de los participantes. Los estudios sobre IET guiada por recuento de CD4 indican que el umbral para reiniciar el tratamiento cuando los recuentos de células CD4 bajan por debajo de los 250 células/mm3 parece ser demasiado bajo. Se tienen que tomar en cuenta marcadores adicionales a la hora de tomar la decisión de cuándo reiniciar el tratamiento. Aunque hasta ahora los datos de los estudios sobre IET/TI no identifican de forma uniforme factores de riesgo para resultados inferiores, es importante señalar que se han de considerar los factores de riesgo de progresión del VIH, así como otros criterios de medición. La mortalidad de los participantes ha de ser valorada cuidadosamente con independencia de su causa real. Se debería realizar un examen más extenso antes de la inscripción para identificar, y excluir, a personas con factores de riesgo cardiovascular, mutaciones de resistencia en su virus y otros indicios de daño inmunológico previo.
2. Evaluar las muestras almacenadas de estudios previos y en marcha sobre IET/TI para aumentar la comprensión de la patogénesis del VIH durante una interrupción de tratamiento y definir factores de riesgo subyacentes para diversas morbilidades y mortalidades como, por ejemplo, progresión de la infección, enfermedad cardiovascular, cirrosis hepática, desarrollo de resistencia a fármacos, etc. Estos objetivos podrían ser alcanzados realizando pruebas a las muestras almacenadas (por ejemplo, a la sangre o al suero) de estudios pasados y en marcha, así como realizando pequeños estudios piloto o de patogénesis para medir marcadores de inflamación, citoquinas, lípidos y otros marcadores en personas que interrumpen el tratamiento.
3. Realizar un análisis agrupado o metaanálisis para definir factores de predicción de un resultado satisfactorio tras las interrupciones de tratamiento. Estos factores de predicción podrían incluir el perfil inmunológico al inicio (recuento de células CD4, tiempo de supresión), el perfil virológico (carga de ARN del VIH), mutaciones de resistencia tanto con como sin TAR, TAR subóptima, tiempo sin TAR, niveles de ADN proviral, tasa de descenso del recuento de células CD4 y recuento nadir de células CD4. Un metaanálisis de los estudios sobre IET/TI realizados hasta la fecha podría ayudar a identificar factores que afectan al resultado clínico.
4. Diseñar futuros estudios empleando criterios de elegibilidad y criterios de medición de estudio bien definidos y estandarizados. Dicho enfoque permitiría el análisis de hallazgos de estudios individuales y la comparación de hallazgos entre estudios empleando metaanálisis. Esto requerirá la colaboración a través de redes de investigación en SIDA y otros investigadores tanto a escala nacional como internacional.
5. Asegurar que los nuevos ensayos cuentan con un diseño apropiado que ofrezca una capacidad estadística suficiente como para abordar el criterio de medición primario específico de un ensayo concreto, incluyendo criterios de medición clínicos, virológicos e inmunológicos. Se debería contar con un tamaño de muestra adecuado en los estudios para responder con precisión a la cuestión planteada en los mismos. Los ensayos actuales y nuevos también deberían reunir datos sobre acontecimientos no-IO como los encontrados en el estudio SMART, incluyendo acontecimientos cardiovasculares, renales, hepáticos y de cáncer.
6. Incluir participantes de países de recursos limitados en los nuevos ensayos. Es importante que los hallazgos de los estudios IET/TI puedan ser aplicables a una amplia población de pacientes. En la medida en que sea posible y adecuado, los estudios deberían incluir sedes internacionales. Los investigadores clínicos y los miembros locales de las comunidades afectadas por el VIH en países de recursos limitados deberían ser socios de pleno derecho en el diseño, realización y análisis de futuros ensayos clínicos sobre IET/TI. Esto asegurará que los hallazgos de los estudios clínicos sean aplicables a poblaciones de pacientes tanto en países industrializados como de recursos limitados.
7. Realizar estudios farmacocinéticos para ayudar a definir enfoques que permitan realizar una interrupción segura de TAR. Existe la necesidad crítica de entender mejor los aspectos farmacocinéticos relacionados con antirretrovirales específicos, especialmente de inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN) y otros fármacos con vidas medias prolongadas, para reducir el desarrollo de resistencias durante la IET/TI.
8. Examinar el papel de las interrupciones de tratamiento parciales. Esto podría suponer una opción cuando una interrupción completa de TAR esté relacionada con demasiados riesgos, especialmente en personas con virus multirresistentes a fármacos (por ejemplo, estudios de simplificación con monoterapia de IP potenciados con bajas dosis de ritonavir).
9. Difundir los hallazgos de estudios sobre IET/TI para educar a pacientes y profesionales de la salud. Una comprensión basada en hechos de los riesgos y beneficios de IET/TI permitirá, tanto a pacientes como a quienes cuidan de su salud, tomar decisiones informadas respecto a la participación en futuros ensayos sobre IET/TI.
I. Antecedentes
Infección aguda. La infección aguda por VIH se diferencia de la infección crónica por VIH. Por lo general, los recuentos de células CD4 son altos, existe un riesgo bajo de que se produzcan acontecimientos relacionados con SIDA y las respuestas inmunológicas específicas contra el VIH podrían aún estar relativamente en buen estado. Iniciar el tratamiento poco después de la infección y a continuación interrumpirlo hasta que los recuentos de células CD4 decaigan a un nivel que indique la necesidad de TAR, podría conferir beneficios inmunológicos al interferir con acontecimientos patogénicos, preservando las células T CD4 cooperantes específicas del VIH y reduciendo la activación de las células T.
Dado que las personas en la fase aguda de infección por VIH no son fácilmente identificadas en entornos clínicos, la inscripción de pacientes en estudios sobre infección aguda constituye un reto. Los ensayos de reparto aleatorio hasta la fecha no han ofrecido una orientación con autoridad sobre cómo tratar a los pacientes durante la infección primaria, incluyendo el papel de la descontinuación de TAR, que es efectivamente una interrupción prolongada de tratamiento. Un ensayo de reparto aleatorio en marcha, SPARTAC (siglas en inglés de Tratamiento Antirretroviral de Pulso Corto en el momento de la Seroconversión) está diseñado para probar si el tratamiento de la infección primaria por VIH retrasa el descenso de las células CD4 y el tiempo al cual debe iniciarse TAR de larga duración. Los resultados de este ensayo proporcionarán una mejor comprensión de los potenciales beneficios que el tratamiento temprano podría tener sobre la infección aguda.
Intervenciones inmunomoduladoras e interrupciones analíticas del tratamiento (IAT)
Se propone la terapia inmunomoduladora para mejorar respuestas inmunológicas generales o específicas que afectan al curso clínico de la infección por VIH. Estos enfoques incluyen vacunas terapéuticas (por ejemplo, ALVAC, Remune, vacuna de virus completamente anulado con depleción de la gp120), citoquinas (por ejemplo interleuquina-2) y otros inmunomoduladores (por ejemplo: hidroxiurea, mofetil micofenolato, interferón alfa). Para determinar los efectos de tales terapias, los estudios de IAT tienen que realizarse en pacientes inmunodeficientes para demostrar si la viremia puede ser controlada en ausencia de TAR. Por lo general, las IAT duran 12-16 semanas y, en consecuencia, podrían no ser directamente comparables con las extensas interrupciones de tratamiento guiadas por CD4 que fueron empleadas en los estudios SMART y Trivacan.
Los estudios que han puesto a prueba IAT han mostrado que los aumentos de carga viral y los descensos del recuento de células CD4 habitualmente se producen tras la interrupción del tratamiento. Sin embargo, varios ensayos clínicos recientes han sugerido que existen intervenciones que pueden afectar a estos resultados, al menos a corto plazo. Sin embargo, en algunos participantes de estos estudios, se ha descrito la emergencia de virus con resistencia a fármacos, así como un amplio abanico de acontecimientos clínicos.
II. Cuestiones científicas clave relacionadas con la infección aguda y las IAT
Dado que los estudios de agentes o estrategias para modular la respuesta inmunológica al VIH constituyen una alta prioridad y es mejor realizarlos en pacientes con infección aguda, los participantes del taller propusieron que se procurase realizar estudios sobre IET/TI durante la infección aguda y sobre IAT con un seguimiento de seguridad adicional:
1. Aumentar los parámetros de seguridad y estándares de seguimiento para los ensayos en marcha y futuros que emplean interrupciones de tratamiento en personas con infección aguda. De estos ensayos deberían excluirse a los pacientes con recuentos de células CD4 bajos, especialmente en el momento de la infección aguda.
2. Intensificar los parámetros de seguridad y estándares de seguimiento para los ensayos en marcha y futuros que emplean IAT para valorar los efectos de intervenciones basadas en la modulación inmunológica y diseñar estudios que empiecen cuando los pacientes inician TAR. Se propusieron diversos criterios para los estudios con IAT (por ejemplo umbrales de recuentos de CD4 más conservadores, seguimiento del recuento de CD4 cada dos semanas). Se reconoció que podría no ser posible la realización de estudios pilotos de IAT en algunos países de recursos limitados, dado que la terapia se inicia con bajos recuentos nadir de CD4.
3. Considerar la estandarización de criterios de medición de estudio y obtención de datos en ensayos que impliquen infección aguda e IAT para permitir análisis agrupados de los resultados. Es esencial contar con una colaboración entre redes de trabajo para lograr este objetivo.
4. Incluir marcadores adicionales en estudios que impliquen infección aguda e IAT para complementar los análisis realizados en la infección crónica. Los marcadores adicionales podrían incluir la determinación de reservorios virales latentes (es decir ADN proviral), resistencia a fármacos, marcadores de activación inmunológica (por ejemplo CD38) y marcadores inflamatorios relacionados con enfermedades orgánicas terminales.
5. Evaluar el impacto de las coinfecciones (por ejemplo por virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, tuberculosis, malaria) en estudios que impliquen IET/TI durante la infección aguda por VIH o IAT.
6. Examinar las correlaciones de control constante de la carga viral.
7. Comparar la utilidad del seguimiento de los recuentos absolutos de células CD4 frente a los porcentajes de células CD4 para determinar cambios en el grado de inmunodeficiencia durante una interrupción de tratamiento.
8. Conseguir la ayuda de activistas del VIH, grupos comunitarios y redes de tratamiento para inscribir a personas en estudios sobre infección aguda o terapias basadas en la inmunomodulación.
I. Antecedentes
Prevención de la transmisión de madre a hijo (PTMH). Los fármacos antirretrovirales desempeñan un papel crucial en la disminución del riesgo de transmisión del VIH de madre a hijo. En los países desarrollados, las mujeres embarazadas con VIH pueden recibir un régimen triple basado en IP durante 3-4 meses antes del nacimiento aún cuando sus recuentos de células CD4 son demasiado altos como para cumplir las indicaciones estándares de inicio de tratamiento. Las mujeres con recuentos de células CD4 superiores a 350 células/mm3 a menudo eligen interrumpir la terapia después del parto y no reanudar el tratamiento hasta cumplir las directrices locales sobre inicio de TAR.
Los limitados hallazgos clínicos disponibles de la era anterior a TARGA sugieren que el uso a corto plazo, anterior al parto, de antirretrovirales para la prevención de la transmisión del VIH de madre a hijo no está relacionado con un acelerado descenso del recuento de células CD4, una mayor replicación viral o una progresión clínica de la infección tras la interrupción de la terapia. Sin embargo, la mayoría de los datos se limita al uso a corto plazo de zidovudina sola o a una terapia dual de ITIN durante el embarazo en un pequeño número de participantes. Las observaciones basadas en los limitados datos disponibles durante la era TARGA sugieren que las mujeres con recuentos de células CD4 entre 200 y 500 células/mm3 que interrumpen TAR tras el parto, tienen un constante recuento menor de células CD4 y una mayor carga viral que las mujeres que se mantienen en terapia, pero estos valores permanecen por encima de los niveles umbrales para la iniciación de TAR.
En entornos de recursos limitados, aproximadamente el 9% de las mujeres recibe profilaxis antirretroviral para la prevención de la transmisión de madre a hijo, que por lo general consiste en una dosis única de nevirapina durante el parto. Los datos disponibles indican que, en mujeres que reciben una terapia posterior basada en ITINN, no existen diferencias en la supresión viral entre aquellas expuestas previamente a nevirapina y aquellas que nunca la tomaron, siempre que la TAR basada en nevirapina se inicie más de seis meses después de la exposición. Además, no se observaron diferencias en la respuesta inmunológica a la terapia basada en ITINN entre aquellas mujeres expuestas previamente a una dosis única de nevirapina y las que no.
Se está evaluando el uso de TAR combinada durante la lactancia junto con un destete temprano tras seis meses de amamantamiento para prevenir la transmisión postnatal en varios ensayos clínicos y estudios observacionales en países de recursos limitados. En el caso de las mujeres que no necesitan TAR por su propia salud, esta TAR profiláctica podría, por tanto, continuarse otros seis meses después de recibir el fármaco durante el período anteparto. Potencialmente, esto podría suponer una duración total de exposición a TAR de hasta 9-10 meses si las mujeres recibieron terapia antenatal empezando a las veintiocho semanas de gestación. Esto sería comparable al régimen de curso corto de zidovudina más dosis única de nevirapina actualmente recomendada por la OMS para mujeres embarazadas que no requieren terapia por su propia salud. Es necesario el seguimiento a largo plazo de las madres inscritas en estos estudios para determinar los efectos de interrumpir cursos de TAR más largos.
Poblaciones pediátricas. La inmadurez de los sistemas inmunológicos de bebés y niños pequeños (de entre 0 y 4 años) afecta a su respuesta a la infección por VIH y al tratamiento. Los niños en terapia antirretroviral a menudo muestran una tasa mayor de fracaso virológico (bien un nivel persistente de ARN del VIH o bien rebote viral) y un mayor aumento del recuento de células CD4 a pesar de la viremia persistente, que los adultos. La reconstitución inmunológica en niños principalmente implica células CD4 naive y este proceso tiene un efecto negativo sobre el descenso del ADN del VIH en ausencia de una supresión de la carga viral persistente. Por el contrario, los niños mayores (de entre cinco y catorce años) y adolescentes presentan respuestas más similares a las de los adultos. La farmacocinética de los fármacos podría ser diferente en niños, los cambios en la aceptabilidad y tolerabilidad de los fármacos requiere distintas formulaciones farmacológicas a medida que los niños crecen y el tema de la adhesión es distinto al de los adultos.
En estos momentos no se cuenta con datos concluyentes sobre los efectos de las interrupciones de tratamiento en bebés, niños o adolescentes, aunque hay varios ensayos en marcha. Actualmente se están realizando dos ensayos de reparto aleatorio de interrupción de tratamiento guiada por recuento de CD4 (el ensayo de la Red Pediátrica Europea para el Tratamiento del SIDA [PENTA] 11 y el ensayo de Valoración Antirretroviral Botsuana/Baylor [BANA]) para determinar los efectos clínicos, inmunológicos y virológicos de la IET en niños mayores. También hay dos ensayos en marcha con bebés, uno en Nairobi, que compara los beneficios potenciales de la interrupción frente a la TAR continua durante la infección primaria y el ensayo CHER (siglas en inglés de Terapia Antirretroviral Temprana en Niños con VIH) que valora el efecto de retrasar el tratamiento primario hasta que sea indicado frente a la iniciación inmediata de TAR con una duración limitada.
II. Cuestiones científicas clave relacionadas con la prevención de la transmisión de madre a hijo y cuestiones pediátricas
Es necesario evaluar el riesgo que supone para las mujeres embarazadas la iniciación profiláctica de TAR (para la PTMH y la prevención de la transmisión del VIH durante la lactancia) y su interrupción, y debe ser sopesado frente a los potenciales beneficios de la prevención de la transmisión del VIH. Los efectos de interrumpir una TAR de mayor duración en el caso de mujeres que están amamantando deben ser valorados con un seguimiento extenso. Además, es necesario realizar estudios que investiguen la posibilidad de interrupciones de tratamiento en niños y se debería proceder con cautela. Sobre la base de esas conclusiones, los participantes del taller recomendaron lo siguiente:
1. El análisis de los datos combinados de los estudios observacionales patrocinados por EE UU y Europa podría proporcionar suficiente capacidad estadística como para comparar los resultados en mujeres que interrumpieron frente a las que continuaron con TAR combinada postparto y para determinar el riesgo absoluto de interrumpir el tratamiento.
2. Considerar la realización de un ensayo de reparto aleatorio con mujeres embarazadas con VIH que no requieran terapia por su propia salud, según las directrices locales, que podría comparar a las mujeres que reciben una TAR combinada preparto frente a zidovudina/dosis única de nevirapina preparto (con una población de niños alimentados con leche maternizada) para valorar si este último régimen es más seguro cuando se interrumpe postparto y es tan eficaz para PTMH.
3. Considerar la realización de un estudio que compare la terapia antirretroviral para la prevención de la transmisión durante la lactancia frente a los datos de una reciente cohorte histórica de mujeres que amamantaban y que recibieron sólo un curso corto de zidovudina/dosis única de nevirapina.
4. Modificar los ensayos en marcha empleando terapia antirretroviral para prevenir la transmisión durante la lactancia, extendiendo el periodo de seguimiento a las mujeres a fin de valorar el impacto de iniciar e interrumpir dicha profilaxis sobre la salud y seguridad materna a largo plazo.
5. Evaluar cuidadosamente los datos de los estudios en marcha de IET guiada por recuento de CD4 que se realizan en niños mayores y adolescentes (de cinco años y más). Estos estudios podrían proporcionar un entendimiento fundamental de los efectos inmunológicos y virológicos de las interrupciones de tratamiento en niños, así como información sobre otros parámetros como crecimiento y neurodesarrollo.
6. Realizar estudios sobre estrategias de ciclos cortos (por ejemplo, cuatro días con terapia, tres días sin ella) en niños mayores y adolescentes. Estos estudios podrían proporcionar una información adicional sobre mejoras de la adhesión a TAR.
7. Continuar estudiando la seguridad de las estrategias precoces, pero limitadas en el tiempo, en bebés frente a la terapia continua.
I. Antecedentes
Adultos. La cuestión de cuándo iniciar TAR no ha sido resuelta definitivamente entre las poblaciones de pacientes de países industrializados y con recursos limitados. La práctica clínica se ha basado en gran parte en la inferencia de resultados de estudios observacionales de cohorte, más que en estudios clínicos de reparto aleatorio, que indican que las personas con recuentos de células CD4 entre 200-500 células/mm3 y más bajos muestran un menor riesgo de progresión de la infección si inician terapia. La iniciación del tratamiento por lo general se retrasa hasta que el recuento de células CD4 disminuye a un nivel de 200-350 células/mm3 a fin de posponer los aspectos de toxicidad, molestias y potencial resistencia a fármacos relacionados con la terapia a largo plazo.
Niños. La progresión de la infección en niños depende en gran medida de la edad y el porcentaje de células CD4 al inicio, presentando los niños más pequeños (< 3 años) unas tasas de progresión de la infección más altas que los niños de mayor de edad con el mismo porcentaje de células CD4. No se han realizado estudios de reparto aleatorio para orientar la decisión de cuándo iniciar TAR en niños y sólo existen datos limitados sobre cómo el tratamiento temprano o retrasado afecta al crecimiento, a la función neurocognitiva y a la recuperación inmunológica. La decisión de tratar a los niños asintomáticos o con enfermedad suave por lo general se basa en los umbrales de porcentajes de células CD4 y carga viral establecidos por las directrices individuales de los países.
Un reciente estudio piloto realizado en Tailandia mostró que la progresión clínica del VIH no varió entre niños de entre uno y doce años que iniciaron terapia antirretroviral inmediatamente frente aquellos que la retrasaron hasta que su porcentaje de células CD4 disminuyó por debajo del 15%. Actualmente está en marcha un estudio de reparto aleatorio más grande, PREDICT, para comparar el inicio inmediato frente al retrasado de terapia en niños en Tailandia y Camboya.
II. Cuestiones científicas clave sobre cuándo iniciar TAR en adultos y niños
Dados los importantes avances realizados en la eficacia y tolerabilidad de los fármacos antirretrovirales y los recientes indicios que apuntan a que podría ser inseguro interrumpir el tratamiento una vez se ha iniciado, el campo de la investigación en SIDA podría estar idealmente preparado para volver a abordar la cuestión del momento óptimo para iniciar terapia antirretroviral, tanto en adultos como niños. Los participantes del taller recomendaron lo siguiente:
1. Diseñar y realizar un ensayo preparado para valorar el momento óptimo de iniciar TAR en adultos sin experiencia previa en tratamientos sobre la base del recuento de células CD4. El ensayo propuesto podría ofrecer hallazgos importantes para futuras directrices clínicas. Se reconoció que tal tipo de ensayos requeriría grandes tamaños de muestra y coordinación entre muchos grupos de investigación clínica y redes de trabajo. Sería ventajosa la inclusión de participantes tanto de entornos de recursos limitados como industrializados, quizá en estudios paralelos.
2. Podría ser adecuado realizar varios estudios piloto pequeños para identificar estrategias viables de IET/TI con un inicio temprano de la terapia antes de iniciar un gran ensayo de reparto aleatorio.
3. Inscribir a niños mayores (≥ cinco años) y adolescentes en ensayos de adultos sobre cuándo iniciar TAR e incluir criterios de medición especialmente relevantes para las poblaciones pediátricas.
4. Asegurar que el diseño de los futuros ensayos de reparto aleatorio sobre cuándo iniciar la terapia antirretroviral en niños incluye diversos umbrales de porcentajes de células CD4 y cargas virales a diferentes edades, determina las estrategias óptimas para el tratamiento en entornos de recursos limitados así como industrializados e incluye criterios de medición completos, tales como crecimiento, función neuropsicológica, calidad de vida, inmunología y virología.
En conclusión, los participantes del taller aprobaron enérgicamente la realización de más investigación sobre estrategias IET/TI para el tratamiento de la infección por VIH. La continua propagación de la pandemia de SIDA y la introducción de fármacos antirretrovirales en cada vez más países de recursos limitados e industrializados justifica que la terapia antirretroviral sea administrada de una manera segura y eficaz y que continuarán los esfuerzos para definir las estrategias óptimas para dichos tratamientos, incluyendo los enfoques IET/TI.
Joan Tallada (gTt)
Interesante resumen sobre el importante encuentro internacional celebrado el año pasado en torno a las interrupciones de tratamiento. Pese a la creciente evidencia de que cualquier suspensión de la terapia, por breve que sea, conlleva un efecto deletéreo sobre el sistema inmunológico, lo cierto es que tanto los pacientes en España y otros países industrializados como las realidades del mundo en desarrollo siguen necesitando que no se abandone esta área de investigación. Además, debe relacionarse estrechamente con un aumento de los estudios en ciencia básica que nos ayuden a comprender mejor aspectos del funcionamiento del sistema inmunológico que todavía se nos escapan, junto con la verdadera extensión (o intensidad) del perjuicio que provoca el VIH en el organismo. Si no todo lo podemos fiar a los niveles de CD4 (y ahí están los aumentos de casos de cáncer y de fracaso de órgano vital en personas con recuentos linfocitarios considerados de seguridad), ¿qué otros parámetros deberíamos tener en cuenta? ¿Podremos disponer algún día de más marcadores subrogados que nos permitan una lectura más comprehensiva del estado de un paciente? Necesitamos más información y de mejor calidad o seguiremos o seguiremos tomando demasiadas decisiones cruciales con un margen de incertidumbre excesivo.