Las tasas de coinfección son relativamente bajas en Holanda1, con un 8%, y Australia2, con un 13%, pero son del 33% en el estudio EuroSIDA,3 del 38% entre los veteranos militares de EE UU que reciben terapia antirretroviral (TAR),4 del 45% entre los pacientes que acuden a la clínica del VIH del hospital Johns Hopkins,5 del 46% en el estudio ICONA (siglas en inglés de Cohorte Italiana de Pacientes Naive a los Antirretrovirales),6 y del 51% en las personas que reciben TAR en la Columbia Británica (Canadá),7. Es interesante señalar que la prevalencia de la infección por VHC en los participantes en las 2 grandes organizaciones de ensayos clínicos del VIH de EE UU, ACTG (siglas en inglés de Grupo de Ensayos Clínicos sobre el SIDA) y CPCRA (siglas en inglés de Programas Comunitarios para la Investigación Clínica en SIDA), es sólo del 16%8 y 17%9, respectivamente, lo que sugiere que la población de los ensayos clínicos no es ampliamente representativa de la población infectada por VIH en Estados Unidos.
La terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) ha revolucionado los resultados de la infección por VIH, resultando en una notable reducción de la mortalidad,10 hospitalización,11 e infecciones oportunistas.12,13 Al descender drásticamente la mortalidad relacionada con el VIH, una proporción cada vez mayor del menguante número de muertes de personas con VIH es atribuible a causas no relacionadas con el VIH, emergiendo la enfermedad hepática como una causa importante de muerte,14–17 principalmente entre la población coinfectada por VIH/VHC.
El VIH ejerce numerosos efectos adversos sobre la infección por VHC. En primer lugar, el aclaramiento espontáneo de la infección por VHC es menos frecuente entre aquellas personas infectadas primero por VIH18. En segundo lugar, la carga viral del VHC es mayor en personas coinfectadas19-26, lo que probablemente explica la mayor tasa de transmisiones sexuales27 y de madre a hijo28 de personas coinfectadas por VIH/VHC en comparación con aquellas monoinfectadas por VHC. En tercer lugar, la tasa de fibrosis hepática se ve acelerada por la coinfección por VIH29,30. En cuarto lugar, el tiempo hasta descompensación hepática es menor cuando hay coinfección30. En quinto lugar, el tiempo desde descompensación hepática hasta muerte se ve también acelerado en pacientes coinfectados31. En sexto lugar, la terapia anti-VHC con interferón pegilado más ribavirina es menos eficaz en pacientes coinfectados por VIH32-35 que en pacientes monoinfectados por VHC36-39. Además, si se desarrolla enfermedad hepática de fase terminal (ESLD, en sus siglas en inglés), numerosos programas de trasplante hepático no aceptan pacientes con VIH.
La “solución obvia” es tratar la infección por VHC en pacientes coinfectados por VIH/VHC con una terapia anti-VHC, que a diferencia de la terapia antiviral empleada para la infección por VIH, tiene una duración finita con una intención curativa. En realidad, esta aproximación es ampliamente recomendada40-42. Sin embargo, esta solución no es ni mucho menos tan satisfactoria como podría parecer. El principal problema con la terapia anti-VHC actualmente disponible (interferón pegilado más ribavirina) es que la mayoría de las personas con VHC, tanto monoinfectadas como coinfectadas por VIH, no están siendo tratadas. Entre los pacientes monoinfectados por VHC, sólo el 28% de 293 pacientes fue tratado en una clínica hepática de referencia en Cleveland43 y sólo fue tratado el 11,8% de 114.005 pacientes en el sistema de la Administración para Veteranos de EE UU44. En Reino Unido, sólo el 49% de aquellas personas que dieron positivo en una prueba de anticuerpos del VHC fue referida a un especialista para recibir una valoración y sólo el 10% inició tratamiento antiviral45. Además, las tasas de respuesta virológica sostenida (RVS) en pacientes monoinfectados por VHC están aproximadamente entre el 55% y el 60%36-38, de modo que el impacto de la terapia anti-VHC se ve reducido en otro 40%-45%. Los principales motivos por los que tan pocos pacientes son tratados de la infección por VHC son que presentan contraindicaciones para el tratamiento, como uso activo de drogas y abuso del alcohol, enfermedad mental activa, asistencia no fiable a las citas médicas y enfermedad hepática descompensada43-44.
Entre las personas coinfectadas por VIH/VHC, sólo entre el 3% y el 17% ha iniciado terapia anti-VHC44,46–52 y la tasa general de RVS es sólo de aproximadamente el 40%32–35. Si se asume que aproximadamente el 10% de los pacientes coinfectados por VIH/VHC es tratado con interferón pegilado más ribavirina y que el 40% de ellos se curan (alcanzan una RVS), esto significa que sólo el 4% de esta población se cura de la infección por VHC, mientras que el 96% sigue infectada. Por tanto, el impacto de la actual terapia anti-VHC sobre la enfermedad hepática en personas coinfectadas por VIH/VHC a escala poblacional es lamentablemente mínimo.
Es posible que aquellos que reciben terapias basadas en interferón para el VHC, pero no consiguen alcanzar una RVS pudieran aún beneficiarse. Datos de personas monoinfectadas por VHC indican que aproximadamente el 40% de los no respondedores a la terapia de interferón tenía una tasa reducida de progresión histológica tras hasta 48 semanas de terapia51–57. Esta observación llevó a la realización de un estudio piloto de reparto aleatorio con 53 no respondedores tras 6 meses de terapia con interferón, 27 de los cuales fueron designados de forma aleatoria para recibir otros 24 meses adicionales de terapia, revelando un beneficio histológico en comparación con los 26 no respondedores asignados aleatoriamente a no recibir más interferón adicional58. Este estudio, a su vez, ha llevado a la iniciación de estudios mucho mayores que se encuentran actualmente en marcha para determinar si esta estrategia realmente resulta en beneficios clínicos relacionados con la enfermedad hepática59. Los datos disponibles respecto al beneficio potencial de la terapia anti-VHC no curativa en pacientes coinfectados son limitados. En el estudio ACTG A5071, se suponía que se realizaría una biopsia a los no respondedores a la semana 2432, aunque realmente sólo se realizó la biopsia al 70% (26 de 37) de los no respondedores que recibieron interferón pegilado más ribavirina. De ellos, el 35% mostró un beneficio histológico32. Sin embargo, dado que los estudios de interferón pegilado más ribavirina en pacientes coinfectados han mostrado que la respuesta virológica a la semana 12 tiene un valor de predicción negativo superior al 98%32–34, la mayoría de los no respondedores recibió sólo de 12 a 14 semanas de terapia (se obtuvieron resultados del ARN del VHC hasta la semana 12) y parece muy dudoso que una duración tan corta de la terapia anti-VIH en no respondedores pudiera ofrecer un beneficio clínicamente significativo. Recientemente se ha anunciado un estudio a largo plazo de dosis bajas de interferón pegilado en pacientes coinfectados por VIH/VHC con cirrosis60, pero el estudio aún no se ha iniciado y actualmente este enfoque no puede recomendarse. [El estudio referido ha sido suspendido por dificultades en la inclusión de participantes. N. del E.]
Aunque estudios preliminares con inhibidores de la proteasa del VHC en personas monoinfectadas por VHC son alentadores61,62 y también hay inhibidores de la polimerasa del VHC63,64 que se están desarrollando y entrando en ensayos clínicos con personas monoinfectadas por VHC, es demasiado pronto para saber si es probable que estos nuevos agentes resulten seguros y eficaces en una población monoinfectada por VHC. Además, estos nuevos agentes antivirales no van a ser estudiados en personas coinfectadas por VIH/VHC hasta que se establezca la seguridad y eficacia en personas monoinfectadas por VHC y se determinen las interacciones farmacológicas con otros agentes antirretrovirales. Por tanto, es poco probable que se vaya a contar con avances significativos en la terapia anti-VHC para pacientes coinfectados por VIH/VHC hasta dentro de varios años.
Así, reconociendo que la terapia anti-VHC es práctica y eficaz en una proporción tan baja de pacientes, ¿qué se puede hacer en el 2007 para beneficiar el estado hepático de la mayoría de los pacientes coinfectados por VIH/VHC? Lo primero, es importante advertir frente al consumo de alcohol, ya que claramente acelera la progresión de la enfermedad hepática por VHC 56,66, incluyendo en esto a las personas coinfectadas por VIH16,29,67–70. En segundo lugar, a aquellas personas serológicamente susceptibles al virus de la hepatitis A (VHA) o al virus de la hepatitis B (VHB) se les debería ofrecer una vacuna42,71, reconociendo que las vacunas para VHA y VHB tienen una capacidad inmunogénica reducida en personas con VIH 72–74. En tercer lugar, a las personas obesas (aunque hay que reconocer que es poco habitual en personas con VIH) se les debería animar a reducir su peso, ya que la obesidad contribuye a la esteatosis, que también puede acelerar la fibrosis hepática en personas con VHC75 y reducir la probabilidad de respuesta a la terapia anti-VHC. En cuarto lugar, se deberían realizar esfuerzos para superar las barreras a la terapia anti-VHC tratando la enfermedad mental y la adicción y mejorando las circunstancias sociales de los pacientes. Incluso duplicando la proporción de pacientes coinfectados por VIH/VHC que se curan de la infección por VHC de aproximadamente un 4% a un 8%, lo que podría ser un objetivo ambicioso, no es probable que tenga un gran impacto de salud pública sobre la enfermedad hepática relacionada con el VHC en esta población. En quinto lugar, aunque no se aborda en las directrices actuales, debería considerarse seriamente la iniciación temprana de TAR y este tema se debate más adelante en este artículo.
Varios grupos de investigadores han demostrado que unos bajos recuentos de células CD4 están relacionados con una fibrosis hepática más avanzada65,76–80. Realmente, esto parece ser inmunológicamente análogo al trasplante hepático por enfermedad hepática terminal atribuible a infección por VHC, en donde la reinfección por VHC del hígado trasplantado es universal y la tasa de fibrosis hepática tras el trasplante es mucho más rápida que la que se produce con infección por VHC en el hígado original del huésped81–83. La tasa acelerada de fibrosis hepática tras el trasplante de hígado por VHC se supone que está relacionada con el daño significativo en la inmunidad mediada por células provocada por la terapia antirrechazo. El hecho de que el espectro de infecciones oportunistas observado en personas con VIH con un bajo recuento de células CD4 sea notablemente similar al observado en pacientes con hígado trasplantado sugiere que estas dos condiciones son inmunológicamente similares. Esta observación plantea la hipótesis de que corrigiendo (o reduciendo significativamente) la inmunodeficiencia de la infección por VIH con TARGA podría ralentizarse la tasa de fibrosis hepática en personas sin VIH/coinfectadas por VHC.
No se ha realizado ningún estudio en el que las personas coinfectadas por VIH/VHC hayan sido distribuidas de forma aleatoria para comparar una iniciación temprana frente a una tardía de TAR. Existen 11 estudios de cohorte que demuestran una menor progresión de la enfermedad hepática relacionada con TAR67–70,77,79,80,84–87, sin embargo 4 de ellos mostraron reducciones en enfermedad avanzada relacionada con el hígado70,80,84,86, incluyendo una menor mortalidad relacionada con problemas hepáticos70,84. Siete de estos estudios emplearon la fibrosis hepática determinada mediante biopsia como resultado de la enfermedad hepática67–69,77,79,85,87. Seis de estos 7 estudios encontraron que TARGA estuvo relacionada con una menor tasas de fibrosis hepática67,69,77,79,85,87. El único estudio en el que TARGA no estuvo relacionada con una menor fibrosis, sí descubrió que TARGA estuvo relacionada con una menor actividad necroinflamatoria68. Dos de estos estudios compararon pacientes coinfectados por VIH/VHC con pacientes control monoinfectados por VHC69,79. Verma y un equipo de colaboradores69 informaron de que los pacientes coinfectados por VHC/VIH cuyo tratamiento primario anti-VIH fue TARGA tuvieron tasas de fibrosis hepática que no difirieron de las de los pacientes monoinfectados por VHC control, en contraste con el caso de los pacientes coinfectados por VIH/VHC que no recibieron TAR, análogos de nucleósidos o análogos de nucleósidos seguidos por TARGA, que presentaron tasas de fibrosis hepática más rápidas. De forma similar, Bräu y un equipo de colaboradores79 informaron de que las personas coinfectadas por VIH/VHC cuyos niveles de ARN del VIH en plasma fueron suprimidos a <400 copias/mL con TARGA tuvieron tasas de fibrosis hepática comparables a las de las personas monoinfectadas por VHC, en contraste con aquéllas con viremia del VIH detectable, que presentaron mayores tasas de fibrosis hepática en comparación con los pacientes que sólo tenían VHC.
Cuatro estudios han informado del efecto de TARGA sobre los resultados clínicos de la enfermedad hepática, siendo beneficioso en todos los casos70,80,84,86. Stuver y un equipo de colaboradores80 evaluaron a 231 usuarios de drogas inyectables de Boston (EE UU) infectados por VIH/VHC y demostraron que TAR con unos niveles de ARN del VIH inferiores a 75 copias/ml redujo los acontecimientos relacionados con el hígado, definidos como progresión clínica de (o muerte debida a) enfermedad hepática. Schillo y un equipo de colaboradores86 evaluaron a 157 personas hemofílicas con VHC en el oeste de Pensilvania (EE UU), 85 de las cuales estaban coinfectadas por VIH. La supervivencia sin enfermedad hepática terminal fue significativamente menor entre hombres coinfectados por VIH. Por contra, la supervivencia sin enfermedad hepática terminal entre hombres coinfectados por VIH que recibían TARGA fue significativamente mayor que en hombres con VIH no tratados con TARGA (30,3 frente a 20,0 años; p=0,043; cociente de riesgo = 3,14 [intervalo de confianza del 95% (IC95%): 1,27 a 7,08), pero fue similar al caso de hombres monoinfectados por VHC (p=0,13; cociente de riesgo = 2,20 [IC95%: 0,76 a 2,35]). Qurishi y colaboradores84 informaron sobre 285 personas coinfectadas por VIH/VHC que recibieron seguimiento en Bonn (Alemania), el 81% de las cuales eran hemofílicas. Informaron de que las personas que recibían TARGA tuvieron una reducción sustancial de la mortalidad relacionada con problemas hepáticos (p=0,018). Este estudio ha sido criticado por tener un sesgo hacia los supervivientes, ya que los hemofílicos adquirieron el VIH en la etapa temprana de la epidemia del VIH y los que sobrevivieron hasta la disponibilidad de TARGA podrían tener una progresión más lenta del VIH88. Sin embargo, los análisis realizados de nuevo de los datos restringidos a aquellos que sobrevivieron hasta la disponibilidad de TARGA no alteraron el beneficio de TARGA en términos de supervivencia89. Bonaci y colaboradores70 informaron de 472 personas con VIH de Los Ángeles (EE UU), de los cuales 126 estaban monoinfectadas por VIH, 256 estaban coinfectadas por VIH y VHC, 72 estaban coinfectadas por VIH y VHB y 18 estaban triplemente infectadas por VIH, VHC y VHB. Cuando se consideraron como un grupo a las 346 personas con infección por VHC o VHB, las que recibieron TARGA tuvieron una mortalidad relacionada con problemas hepáticos significativamente menor (p=0,004).
Dado que los 11 estudios señalados anteriormente eran estudios de cohorte en los que los pacientes no fueron distribuidos aleatoriamente para recibir TAR o un régimen TAR en particular, podrían existir ciertos sesgos. Uno de los 11 estudios contó enteramente con personas hemofílicas86, y otro contó con un 81% de hemofílicos84 y es posible que los hallazgos de estos dos estudios puedan no ser aplicables a personas no hemofílicas. Además, varios de los estudios de cohorte fueron transversales en lugar de longitudinales y es algo reconocido que los estudios transversales son más propensos a estar sometidos a sesgos. También es posible que los pacientes que no recibieron TAR sean aquellos que rechazan toda intervención médica o tienen un estilo de vida extremadamente caótico que no conduce a que los médicos prescriban TAR.
Los datos del estudio EuroSIDA arrojan resultados confusos90. Este gran estudio de cohorte demostró que los pacientes que recibían TAR tenían una tasa de mortalidad significativamente menor por enfermedad relacionada con el hígado que los que no iniciaron TAR (2,8 frente a 6,2 muertes por 1000 persona-años de seguimiento; p<0,0001). Sin embargo, tras ajustar para otras variables, incluyendo el recuento de linfocitos CD4, la tasa de mortalidad por enfermedad hepática aumentó en un 12% por año entre las personas que recibieron TAR durante más de 2 años. Debería señalarse que el estado al VHC era desconocido en el caso del 47% de la población del estudio EuroSIDA. Las conclusiones del estudio EuroSIDA contrastan con las de Tural y colaboradores67, que informaron de que el tiempo en TAR estuvo relacionado con una menor fibrosis hepática.
En ausencia de ensayos de reparto aleatorio que evalúen el efecto de TAR sobre los resultados relacionados con el hígado, las decisiones de tratamiento han de tomarse basándose en menores niveles de evidencia, que consisten principalmente en estudios de cohorte. Los estudios de cohorte señalados previamente, realizados en 4 países distintos (Francia77,87, España67,85, Alemania84 y Estados Unidos68–70,79,80,86), son notablemente coherentes en sus conclusiones, una conclusión que es también biológicamente plausible.
En un reciente artículo editorial, Jade Ghosn91 escribió que “dado que el principal objetivo para las personas que tratan a pacientes coinfectados por VIH/VHC es el de ralentizar o interrumpir la fibrosis hepática, el mejor modo de lograr este objetivo es tratando la infección por VHC con interferón pegilado y ribavirina”. Aunque estoy de acuerdo con el primer punto que destaca Ghosn, discrepo respetuosamente en el último por los motivos señalados anteriormente. Aunque curar a cualquier paciente de la infección por VHC es un objetivo loable que debería ser perseguido cuando es posible, la realidad es que se logra en bastante menos del 10% de los pacientes coinfectados por VIH/VHC. Por el contrario, puede suministrarse TAR a la mayoría de los pacientes coinfectados por VIH/VHC, incluyendo aquellos que padecen serias enfermedades mentales, enfermedad hepática descompensada, enfermedad autoinmune, enfermedad cardiopulmonar grave y embarazo, casos en los que ninguno puede ser tratado con interferón pegilado más ribavirina. En realidad, incluso la mayoría de las personas que siguen consumiendo drogas inyectables puede mantener adhesión a TARGA92,93, mientras que no son candidatos para la terapia anti-VHC actualmente disponible. Es ampliamente reconocido que los pacientes coinfectados por VIH/VHC son más propensos a desarrollar hepatotoxicidad atribuible a TARGA que las personas sólo con VIH91. Sin embargo, no existen indicios que sugieran que este riesgo se vea reducido por iniciar TARGA más tarde. En realidad, el riesgo podría en realidad aumentar, dado que la incidencia de hepatotoxicidad relacionada con TARGA en personas con VIH/VHC es mayor en pacientes con una fibrosis hepática más avanzada94.
El tema de cuándo iniciar TAR en personas adultas con VIH no embarazadas sigue constituyendo una gran cuestión sin respuesta. Así, las recomendaciones actuales y pasadas respecto a la iniciación de TARGA están basadas en estudios de cohorte, ya que no se han realizado ensayos de reparto aleatorio. En ausencia de datos definitivos, se emplea una variedad de criterios “suaves” para influir en esta decisión, incluyendo la preferencia del paciente y si el paciente se encuentra en una relación de tipo sexual con una pareja serodiscordante. La coinfección por VHC es otro factor que debería considerarse a la hora de tomar esta importante decisión. Aunque actualmente no se dispone de una respuesta definitiva de los ensayos clínicos de reparto aleatorio, y puede que nunca se disponga de ella, los indicios actuales, con lo imperfectos que puedan ser, apuntan en la dirección de un inicio más temprano de TAR en pacientes coinfectados por VIH/VHC, especialmente en aquellos que no son candidatos para recibir terapia anti-VHC.
Comentario
Joan Tallada
Es un hecho ampliamente aceptado que la hepatitis C se puede “curar” (aunque algunos estudios recientes del equipo de Soriano parecen cuestionar ese axioma, no lo suficiente como para cambiar el estado de opinión generalizado). Por ello, el objetivo de las intervenciones terapéuticas debería ser alcanzar una aclaración del virus a largo plazo. El actual tratamiento con interferón pegilado y ribavirina tiene limitaciones, cierto, y más en personas coinfectadas, pero también lo es que una parte de ellas deriva de un conocimiento todavía limitado de toda su potencialidad y otra de las barreras sociales y organizativas que excluyen a grupos completos debido a sus estilos de vida. Hay ya experiencias piloto con usuarios activos de drogas tomando fármacos anti-VHC, y han ofrecido resultados interesantes. Si se puede adaptar el sistema con los recursos adecuados, muchas más personas podrían intentar “curarse” la hepatitis C.
Donde si podría avanzarse hacia un cambio de percepción es en la iniciación más precoz de la terapia antirretroviral en personas coinfectadas. Aunque en el caso español, el grueso, de largo, de esta población ya está en tratamiento, no por ello deja de tener su relevancia. Empezar antes preservaría el sistema inmunológico y podría ayudar tanto a ralentizar el daño hepático como a favorecer las respuestas virales de la terapia con interferón y ribavirina. En lo que Shafran no se moja es cuánto antes debería empezarse: ¿tras el diagnóstico, con independencia de la situación inmunológica?, ¿al alcanzar un determinado nivel de CD4?, ¿cuál?
Existe otro aspecto a tener en cuenta. Son los recientes informes sobre adquisición de la hepatitis C posterior al diagnóstico de VIH entre varones con prácticas homosexuales, sobre todo. ¿No convendría que llegado el caso estén en la mejor situación inmunológica posible?
Es posible que haya llegado la hora de volver a elevar el listón de linfocitos CD4 por debajo del cual recomendar tratamiento, incluso con carga viral baja, siempre de acuerdo con la persona interesada. Un corte de 350 células/mm3 suena cada vez más razonable.
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