El descubrimiento de un inhibidor del VIH en sangre humana apunta a un nuevo tipo de inhibidor de la fusión

La proteína, denominada péptido inhibidor del virus (o VIRIP en sus siglas en inglés) es un fragmento de un inhibidor de la proteasa serina que se encuentra de forma natural y cuya principal función es la de proteger los pulmones frente a daños producidos por los neutrófilos.

“Estos hallazgos revelan una nueva diana para inhibir el VIH que permanece completamente activa frente a cepas virales resistentes a otros fármacos”, afirmó el autor del estudio, Frank Kirchhoff de la Universidad de Ulm en Alemania.

El inhibidor fue identificado después de que el equipo de investigadores realizara una criba de una completa biblioteca de pequeños péptidos que habían sido filtrados de la sangre de pacientes con fracaso renal crónico durante la diálisis, en búsqueda de aquéllos con actividad anti-VIH. Tras clasificar los más de un millón de péptidos sanguíneos en 300 fracciones, los autores se centraron en uno que bloqueaba el VIH sin efectos tóxicos sobre las células.

Un examen más detenido reveló que el VIRIP era el componente activo. Mientras que el inhibidor de la proteasa serina completo redujo la infección por VIH de las células en aproximadamente un 70%,  VIRIP redujo la infección en un 99%. Una versión sintética del péptido mantuvo su actividad anti-VIH, lo que excluyó la posibilidad de que algún otro factor fuera responsable.

VIRIP actúa específicamente sobre una región preservada de una proteína de la cubierta del VIH-1 conocida como “péptido de fusión gp41”. Este péptido, que normalmente está tapado por la cubierta viral, queda expuesto durante el proceso de entrada viral y realiza el primer contacto directo entre la partícula viral y la célula huésped.

Así, según mostraron los autores, el VIRIP juega un papel esencial en la capacidad del VIH para fusionarse con las células inmunológicas huésped y, por tanto, infectarlas.

Ese mecanismo subyacente único permitió al inhibidor seguir siendo eficaz frente a cepas virales resistentes a otros fármacos antirretrovirales, según descubrieron los autores.

En pruebas realizadas en tubo de ensayo, VIRIP fue eficaz a la hora de prevenir la infección por VIH de células CD4 independientemente del tropismo CCR5 o CXCR4 y también fue eficaz frente a numerosos subtipos del VIH-1.

Una investigación más detallada de la secuencia de 20 residuos y derivados sintéticos mostró que dos sustituciones, o cambios, en la secuencia química mejoraban el efecto antiviral de VIRIP en aproximadamente 100 veces, mostrando una potencia equivalente a enfuvirtida a la hora de bloquear la infección por VIH. (Enfuvirtida, o T-20, es el único inhibidor de la fusión comercializado.)

Las formas modificadas fueron igualmente activas frente a todos los virus resistentes a fármacos probados, incluyendo aquellos que mostraban resistencia a enfuvirtida. En explantes de tejido linfoide derivados de las anginas humanas, las estructuras de VIRIP bloquearon la replicación del VIH a concentraciones mucho menores que enfuvirtida (100nM frente a 1µM para enfuvirtida), lo que sugiere que un potencial para lograr una mayor supresión viral en el lugar donde se produce la mayor replicación viral, los nódulos linfáticos.

Tras realizar el pase serial (passaging) de varios aislados de VIH en presencia de VIRIP, no se observó la emergencia de mutaciones asociadas a resistencia tras dos meses, en contraste con la rápida emergencia de resistencia a enfuvirtida. Los autores descubrieron que mientras que las mutaciones que confieren resistencia a T-20 eran relativamente bien toleradas por el virus, las mutaciones en la región del gp41 sobre la que actúa VIRIP “mostraron una capacidad de infección extremadamente deteriorada” o no dieron lugar a resistencia.

VIRIP, según concluye el equipo de investigadores, constituye un prometedor inhibidor de la fusión candidato. Está siendo desarrollado por IPF PharmaCeuticals GmbH, una compañía alemana.

Referencia: Münch J et al. Discovery and optimization of a natural HIV-1 entry inhibitor targeting the gp41 fusion peptide. Cell 129: 263-275, 2007. DOI 10.1016/j.cell.2007.02.042 http://www.cell.com

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).