Inmunoterapia (terapias de base inmune, TBI): el estadode la cuestión (I)


Maite Suárez



El descubrimiento del VIH en la década de los 80 condujo a la búsqueda intensiva de terapias que bloquearan su incesante replicación, búsqueda que hasta la fecha ha fructificado en la aprobación de esa docena larga de antirretrovirales cuyas diversas combinaciones constituyen nuestro estándar actual de tratamiento anti–VIH: la Terapia Antirretroviral de Gran Actividad o TARGA. Sin embargo, la investigación en terapias que pudieran mejorar o restaurar la función inmune en presencia del VIH (vacunas incluidas), ha resultado ser una empresa bastante más estéril, sobre todo porque continuamos sin comprender por completo los mecanismos por los que el VIH acaba deteriorando el sistema inmune. De hecho y por si no lo sabíais, ninguna de las muchas TBI investigadas en los últimos años ha ofrecido evidencia suficiente sobre sus beneficios en personas VIH+ como para respaldar la aprobación de su uso en tal contexto. 

A seis años vista desde la introducción de TARGA, sin embargo, los límites de ésta resultan cada vez más obvios, mientras que gana impulso la investigación sobre el papel potencial de las TBI como "refuerzos" terapéuticos que permitan el uso menos intensivo de unos fármacos que no curan, no siempre funcionan y parecen acumulativa y seriamente tóxicos. En efecto, cada vez son más l@s expert@s que creen que más pronto que tarde alguna o algunas TBI encontrará su espacio en un futuro arsenal de estrategias terapéuticas anti–VIH. Si queréis saber cómo y cuáles son las candidatas, aquí va la primera parte de un resumen sobre el estado de la cuestión, centrado en nuestras amigas las citoquinas. 

Terapias de base inmune con citoquinas

Las citoquinas son sustancias que segregan ciertas células inmunes, activadas por la presencia de patógenos, para que actúen como cruciales mensajeras químicas entre los distintos componentes del sistema inmunitario. Aunque tanto su variedad como las funciones que cumplen las distintas citoquinas en estos complejos intercambios comunicativos se conocen sólo parcialmente, sabemos que en el contexto de la infección por VIH su producción puede verse alterada tanto por exceso como por defecto. Por ello, el potencial uso anti–VIH de ciertas citoquinas ha sido uno de los primeros en explorarse. 

Interleucina–2 (IL–2): las interleucinas son un subgrupo dentro de las citoquinas y la IL–2 es su miembro más veterano y famoso: su primera versión sintética se aprobó hace ya casi 20 años para el tratamiento de ciertos cánceres. Desde entonces, la IL–2 se ha convertido en la "terapia de base inmune" (TBI) más extensamente estudiada en VIH. 

Cuando las células T CD4 se activan ante la presencia de microorganismos extraños producen IL–2 que, a su vez, "ordena" a los CD4 que se reproduzcan a sí mismos (lo que llamamos respuesta proliferativa), y a otras células inmunes que crezcan y maduren. 

En la era pre–TARGA, el tratamiento con IL–2 presentaba un claro riesgo: en ausencia de una terapia que controlara la replicación del VIH, las células CD4 (infectadas por el VIH), aumentaban de número, cierto, pero estas nuevas células CD4 también se convertían en nuevas dianas para un VIH cuya replicación continuaba incontrolada. Hoy en día, el efecto inmune de IL–2 puede estudiarse con mayor seguridad en personas virológicamente suprimidas gracias a TARGA, ofreciendo así al sistema inmune la oportunidad de beneficiarse del estímulo de esta citoquina sin que los nuevos CD4 resulten infectados por un virus cuya replicación está máximamente controlada. Eso sí, la pregunta clave sigue pendiente: ¿hasta qué punto estos nuevos CD4 conseguidos gracias a la IL–2 suponen más cantidad de vida y una vida más libre de enfermedades oportunistas para las personas VIH+?

La mayor parte de los estudios con IL–2 hasta la fecha han sido cortos y centrados en la medición de las respuestas inmunes. Sin embargo, sólo ensayos clínicos aleatorizados (distribución al azar entre personas VIH+ que toman sólo TARGA y personas que además de TARGA reciben IL–2) y que obtengan mediciones clínicas de resultados (o sea, cuántas personas en cada grupo progresan a SIDA o fallecen), podrán resolver tal interrogante. Lógicamente, dado que TARGA por sí solo ya ha mejorado muy notablemente la supervivencia y la salud de las personas VIH+, estos estudios precisan de largos períodos de tiempo y/o grandes cantidades de participantes para conseguir evidencias lo bastante fuertes de la existencia de diferencias en mortalidad y morbilidad entre grupos. Los ensayos clínicos SILCAAT y ESPRIT, actualmente en marcha y reclutando participantes, están diseñados con tal fin para distintos tipos de población VIH+, aunque pasarán algunos años antes de que finalicen y concluya el análisis final de sus resultados. 

Sabías que...? 

  • IL–2 se administra por infusión intravenosa o por inyección subcutánea (SC) y suele ofrecerse en ciclos de varios días cada varias semanas (por ejemplo, en el ESPRIT quienes toman IL–2 lo hacen en al menos tres ciclos de dos veces al día por inyección SC durante 5 días cada 8 semanas). 
  • El tratamiento con IL–2 suele acompañarse de un abanico de los efectos secundarios característicos de una gripe, además de diarrea, náusea, dolores de cabeza, insomnio o fatiga durante los ciclos de inyecciones. Si bien es cierto que los síntomas suelen desaparecer cuando los ciclos finalizan, también lo es que durante estos días pueden limitar bastante tus capacidades (es posible que no puedas trabajar, por ejemplo). Las reacciones locales en el sitio de la inyección, por lo demás, también son una ocurrencia frecuente. 
  • El interés científico y clínico hacia la IL–2 se despliega en muchos frentes (¿hay un papel para IL–2 en personas muy pretratadas?, ¿cuál es la mejor forma de usar TARGA e IL–2?, ¿cuál es la dosis eficaz de IL–2 menos tóxica y aún eficaz posible?, ¿qué personas tendrían más posibilidades de beneficiarse de IL–2?), y se refleja en numerosos estudios en marcha basados en estrategias muy diversas: IL–2 antes de iniciar una interrupción estructurada del tratamiento (IET), IL–2 añadido a TARGA y en combinación con una vacuna terapéutica (ALVAC), IL–2 con TARGA en la primoinfección, IL–2 en niñ@s, IL–2 en formulaciones novedosas que eviten el uso de inyecciones (aerosoles, por ejemplo), etc. 
  • La aspirina o el ibuprofeno tomados antes de cada ciclo podrían contribuir a suavizar los efectos adversos de la IL–2. Si te planteas o te plantean recibir IL–2, habla abierta y extensamente con tu médic@, tu ONG y/o con personas que se tratan o han tratado con esta interleucina: podría ayudarte a decidir hasta qué punto la IL–2 puede ser, en tu caso particular, más un beneficio que un engorro en tu vida. 

GM–CSF (siglas en inglés del Factor Estimulante de Colonias de Macrófagos Granulocitos): una de las citoquinas que estimula la médula ósea para que produzca ciertos glóbulos blancos como los neutrófilos, los monocitos y, en menor medida, los linfocitos. La GM–CSF también influye en el funcionamiento de las células dendríticas y de los macrófagos presentadores de antígenos. Varios estudios han obtenido evidencias prometedoras sobre la eficacia anti–VIH del GM–CSF, pero esto no ha sido así en todos ellos. De momento, su uso sólo está aprobado para ciertas condiciones, incluida la neutropenia asociada a ciertos tratamientos comunes en personas VIH+ como AZT o ganciclovir, o la quimioterapia contra el linfoma o el sarcoma de Kaposi. 

¿Sabías que...? 

  • La investigación con este factor de crecimiento en el contexto del VIH no parece en peligro de interrumpirse como tantas otras), y existen varios y diversos estudios en Fase II/III que, en adición a TARGA, exploran su potencial impacto en la replicación viral, el mantenimiento de su supresión, las células CD4 o la incidencia de enfermedades oportunistas y fallecimientos, entre otros parámetros. 
  • Sin embargo, l@s expert@s aún no están segur@s de cómo funciona el GM–CSF en las personas VIH+. Se ha postulado que GM–CSF aumenta los niveles de ciertos fármacos antirretrovirales, pero otros datos han contradicho esta tesis. Otras teorías controvertidas se basan en el posible efecto del GM–CSF en los correceptores del VIH o en su acción estimuladora de la producción de otras sustancias químicas que bloqueen la infección por VIH. 
  • El efecto secundario más común del GM–CSF, que como otras citoquinas se administra por vía intravenosa o subcutánea, es el dolor de huesos, que puede afectar hasta a un 20% de sus recipientes. Más raro es el dolor al orinar (disuria) o la aparición de anomalías hepáticas. A largo plazo, se ha registrado vasculitis y a corto la aparición de reacciones adversas que incluyen exantemas cutáneos (rash), letargo y dolor muscular. A dosis altas (>20ug/kg), pueden desarrollarse problemas serios como la retención de fluidos en los pulmones y el pericardio y el desarrollo de coágulos o trombos venosos y pulmonares. Finalmente, las reacciones en el sitio de la inyección también son una ocurrencia común con esta citoquina. 
  • Las dosis de GM–CSF necesarias para estimular el sistema inmune en personas VIH+ podrían ser más bajas que las necesarias en oncología, lo que podría favorecer su uso (y más aún si consideramos que se trata de un producto extremadamente caro). 

Otras citoquinas: muchas otras citoquinas han recibido la atención de l@s investigadores de la complejísima ecuación que forma el VIH con el sistema inmune: los interferones alfa, gamma y beta, las interleucinas IL–3, IL–4, IL–10 e IL–12 o el factor de crecimiento de granulocitos conocido como G–CSF. Por varias razones imposibles de detallar aquí, ninguna de ellas ha progresado tanto como la IL–2 o la GM–CSF en el camino hacia su aprobación para su uso en VIH. Sin embargo, el interferón alfa se utiliza hoy en día de forma estándar en combinación con el nucleósido ribavirina para el tratamiento de la hepatitis C y la IL–12 continúa siendo estudiada para su uso en VIH y su futuro en este contexto está aún por escribir.

Fuentes: 

– ACRIA Update, winter 2001/2002; http://www.acria.org

– Dr. Jonathan B. Angel "Improving Immune Function and Controlling Viral Replication in HIV–1 Infected Patients With Immune–Based Therapies", The AIDS Reader; www.medscape.com

*Ver Conflictos de sangre II en LO+POSITIVO 20 para una descripción más completa de los componentes celulares del sistema inmune.