Grandes pérdidas en los productos en investigación de BMS


Kristen Kresge

 

MUCH@S analistas se vieron sorprendidos cuando Bristol-Myers Squibb (BMS) anunció hace dos años que iba a comprar DuPont Pharmaceuticals por 7.800 millones de dólares. 

Circularon entre l@s inversores ciertos rumores relativos a que el precio de compra fue casi dos mil millones superior a la oferta más alta. No quedó claro de qué manera pretendía Bristol recuperar una inversión de tal envergadura. Esa cuestión parece ser incluso mayor ahora: Bristol ha abandonado uno detrás de otro toda la gama de nuevos y prometedores fármacos contra el VIH. Hasta el momento, el resultado de la anexión ha sido el aumento de la proeza comercial de Bristol al aumentar el rango de sus fármacos VIH de dosis diaria al tiempo que elimina la posible competencia que representaban los agentes en investigación de DuPont.

Deslices hacia la cuneta

DuPont traía consigo una gama especialmente rica de fármacos ARV experimentales. La compañía disponía de un activo programa clínico para el desarrollo de las tres familias estándares de antirretrovirales: inhibidores de la proteasa, e inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido y no análogos de nucleósido (ITINN). Algunos de estos compuestos de "segunda generación" ya habían iniciado ensayos clínicos y se mostraban prometedores para el tratamiento de virus resistentes. 

Pero Bristol ya tenía sus propios fármacos ARV que promocionar. Los análogos de nucleósido d4T (Zerit) y ddI (Videx) tenían buenas ventas y ahora están disponibles en formulaciones de dosis diaria. También hay un inhibidor de la proteasa de dosis diaria, atazanavir, que está a punto de ser aprobado por la Food and Drug Administration (FDA, siglas en inglés de la Agencia de Alimentación y Fármacos) (véase el artículo siguiente). Al añadir a este trío efavirenz, de administración una vez al día, Bristol obtenía un abanico completo de fármacos ARV para la terapia combinada y podría retar de inmediato a GlaxoSmithKline en el dominio del mercado de los ARV. 

Aunque puede que los nuevos fármacos no sean opciones originales, retrasarlos sería una tremenda pérdida para el creciente número de personas con VIH multirresistente. Directivos de Bristol mantuvieron al principio que el ITINN de segunda generación de DuPont, DPC 083, podría estar en el mercado en 2003, para servir de ayuda a aquéllos para quienes efavirenz y otros ITINN ya no funcionaban. Pero DPC 083 no se encuentra a la vista y otros agentes experimentales de Dupont también se han deslizado silenciosamente hacia la cuneta. 

El primero en caer

El primer fármaco prometedor en ser abandonado por BMS fue DPC 817, un potente análogo de nucleósido que estaba en estudio en Fase I. Este compuesto tenía licencia de DuPont, junto con una familia de otros compuestos de Pharmasset, un laboratorio de Atlanta fundado por el conocido creador de fármacos ARV Raumond Schinazi, de la Universidad de Emory. Tras la compra de DuPont Pharmaceuticals, vari@s ejecutiv@s de Bristol se reunieron en centro de DuPont en Wilmington, Delaware, para oír las presentaciones de l@s miembros del equipo de virología sobre la situación de sus productos en investigación. Se instruyó al personal de DuPont para que no se preocupase por el DPC 817. Bristol ya tenía dos análogos de nucleósido y estaba buscando otros. "Anunciaron que no estaban interesad@s", afirmó un@ de l@s virólog@s de DuPont presente en aquella reunión. Poco después de decidir la compra en la primavera de 2001, Bristol optó por devolver DPC 817 Pharmasset. Sin embargo, en una reunión comunitaria en febrero de 2002, directiv@ s de BMS informaron de que DPC 817 había sido abandonado debido a su toxicidad en animales. "Eso es mentira", afirmó Otto. De hecho, tras el retorno del fármaco Pharmasset, Otto y su compañía continuaron su desarrollo y reiniciaron por su cuenta los ensayos en humanos. Otto reconoce que el fármaco no es tolerado por las ratas, pero asegura que por ahora no ha aparecido ningún aspecto obvio relativo a la seguridad en humanos. BMS parece estar de acuerdo con Otto ahora. En una entrevista reciente, Brian Henry, Director Adjunto de Virología en Asuntos Corporativos de Bristol, aseguró que razón de la devolución de PDC 817 a Pharmasset fue una decisión comercial basada en el "abultado" catálogo de BMS. Henry no hizo comentarios sobre informes previos relativos a la toxicidad del fármaco. 

Dosis únicas de DPC 817 en voluntari@s no pretratad@s dieron como resultado una caída media de 0,44log (64%) de la carga viral. Pharmasset afirma que está desarrollando este fármaco (renombrado ahora Reverset) para su uso en terapia de rescate principalmente, de acuerdo con el efecto in vitro sobre mutaciones del VIH resistentes a los fármacos. 

Prioridad para su propio inhibidor de la proteasa

Bristol también bloqueó con rapidez el programa de inhibidores de la proteasa de DuPont en sus primeros estadios. Antes de la venta a BMS, dos inhibidores de la proteasa de segunda generación (DPC 681 y 684) completaron estudios de Fase I. Aunque no se prosiguió con estos compuestos, su progreso espoleó otro intento de encontrar inhibidores de la proteasa con actividad similar contra el VIH resistente a los actualmente existentes. En las conversaciones iniciales entre virólog@s de DuPont y ejecutiv@s de BMS, se reservó poco tiempo a debatir la situación del programa con inhibidores de la proteasa de cinco años de duración con participación de 50 personas. 

Cinco minutos, para ser exactos. "La impresión fue que tenían un IP (atazanavir), por lo que eso era de poco interés para ell@s", observó el virólogo de DuPont presente en la reunión. Bristol ha seguido centrándose en atazanavir y ha descartado, por ahora, los inhibidores de la proteasa candidatos de DuPont. No hemos podido obtener ninguna declaración oficial respecto a su situación actual. 

Cuanto más altos, mayor la caída

La historia más difícil y complicada de los productos en investigación de DuPont es DPC 083. Este fármaco fue elegido como el principal compuesto candidato a servir de respaldo a efavirenz. Era menos probable que las mutaciones de resistencia que limitaban en gran medida la potencia de efavirenz influyeran en 083. La actividad frente a virus resistentes lo convirtió en un compuesto prometedor y había muchas esperanzas de que tuviera éxito con Bristol. Antes de la venta de DuPont, estaban en marcha dos ensayos en Fase II con 083 (DPC083-201 y -203). El estudio 203 hizo frente a múltiples complicaciones. Muchos centros no fueron capaces de inscribir el número necesario de participantes debido a unos criterios de inclusión muy estrictos. Para acelerar la selección, directiv@s de DuPont empezaron a cambiar el protocolo del estudio mientras el ensayo estaba en marcha. El máximo permitido de carga viral al inicio se elevó a mitad del estudio de 5.000 a 10.000 copias/ml, un umbral de la carga viral más habitual. 

Pero la selección en el estudio se demoró incluso después de aumentar este límite. Aparecieron frecuentes polémicas en torno a la experiencia previa en tratamientos y la elegibilidad para el estudio. L@s coordinadores del estudio se comunicaban diariamente vía telefónica con directiv@s de DuPont en un intento de seleccionar siete u ocho voluntari@s. El tamaño previsto del estudio era de 150, divididos por igual entre las dosis de 100 y 200mg. La dosis de 200mg sólo se evaluó en Europa debido a que la FDA estadounidense tenía dudas sobre la seguridad de esta dosis. El número total de voluntari@ s acabó siendo de 31. Con tan escas@s participantes resultó difícil extraer datos útiles. "Éste fue el protocolo peor escrito de todos los que dirigí. Las cosas empezaron a desbordarse y nosotr@s estábamos perdiendo todo contacto con la solidez científica", afirmó un miembro de la plantilla de uno de los centros del estudio. Sin embargo, ninguno de estos problemas salió a la superficie hasta que Bristol tomó el control. Este miembro de la plantilla conjeturó sobre el hecho de que la calidad del estudio 203 se viera afectada por los cambios de personal que se produjeron en DuPont a medida que se aproximaba la fecha de la venta oficial. 

En el estudio 203, el 45% de l@s voluntari@s (14 de 31) fue expulsado debido a que se saltaron el protocolo. El problema fue que est@s voluntari@s siguieron tratamiento previo con inhibidores de la proteasa, lo que, según Bristol, les convertía en no elegibles. Todavía existe cierta confusión en este aspecto. L@s responsables del centro donde se hacía el ensayo insisten en que el protocolo oficial sólo excluía a personas que hubieran abandonado el inhibidor de la proteasa debido a un rebrote viral. Pero Bristol siguió mostrando públicamente su compromiso con el 083. Parecía, en general, a partir de éste u otros estudios, que el 083 era un fármaco potente con un perfil de seguridad similar al de efavirenz. El exantema parecía ser peor pero los efectos sobre el sistema nervioso central asociados a efavirenz parecían menos prevalentes. Aunque este estudio en Fase II fue una chapuza, no tenía por qué ser el final del DPC 083. En una presentación oral en la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas de 2002, la investigadora de Bristol (ex-DuPont) Nancy Ruiz afirmó en sus conclusiones que estaban planificando un nuevo ensayo en Fase II. Luego, el desarrollo del 083 fue interrumpido sin un anuncio público. "Actualmente hemos interrumpido el desarrollo del DPC 083. No seguimos adelante", confirmó Henry esta primavera. Dijo que Bristol abandonó el 083 sencillamente "porque no se estableció su eficacia ante fracasos con ITINN".

Ruiz había dicho a algun@s clínicos que trabajaban en el estudio 203, que se exploraría otro de los cuatro candidatos ITINN, pero al menos un@ de est@s médic@s considera que no es probable. BMS no llegó a confirmar trabajos con ningún otro ITINN. No mantengas las esperanzas. 

Aunque representantes de BMS han afirmado que siguen muy comprometid@s con su programa de VIH, la compañía puede haber desbaratado las mejoras más avanzadas de DuPont sobre fármacos convencionales. BMS se encuentra inmerso en escándalos financieros, relativos a beneficios exagerados, y el precio de sus acciones ha caído en picado. Su declive financiero amenaza cualquier esperanza de que los compuestos de DuPont vean la luz algún día. 

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  • Extracto de un artículo del mismo título publicado en La Perspectiva en  Tratamientos de amfAR, volumen 4, núm. 5, agosto, 2003.
  • La versión española completa está disponible en www.gtt-vih.org/AL%20DETALLE/amfAR/amfAR4n5/