¿Qué hay de nuevo?


marion Zibelli

 

Seguridad y la toxicidad de los antirretrovirales durante el embarazo 

EL PASADO mes de mayo, los Centros para el control de las enfermedades de EE UU (CDC, en sus siglas en inglés) actualizaron los datos sobre el uso de los antirretrovirales durante el embarazo, basándose en nuevos resultados de estudios en humanos y en observaciones de cohortes. Lo que sigue no es un repaso de las recomendaciones generales de tratamiento durante el embarazo sino una síntesis de las modificaciones más destacadas que afectan a algunos fármacos únicamente y permiten completar los datos publicados en números anteriores de la revista LO+POSITIVO. El artículo no incluye información sobre el primer fármaco de la clase de los inhibidores de la fusión, el T-20 (enfuvirtida), de nombre comercial Fuzeon, porque al tratarse de un fármaco usado en situación de rescate, está previsto examinar su uso durante el embarazo más detalladamente en un próximo número. 

 

Se confirma el riesgo de acidosis láctica con los análogos de nucleósido

En vista de nuevos casos de acidosis láctica, algunos fatales, la agencia estadounidense del medicamento (FDA, en sus siglas en inglés) y la compañía farmacéutica Bristol–Myers Squibb publicaron una carta de alerta dirigida a l@s profesionales de la salud, en la que avisan que las mujeres embarazadas podrían presentar altos riesgos de desarrollar acidosis áctica con terapias combinadas que incluyan didanosina (ddI) y estavudina (d4T). Recomiendan a l@s médic@s mayor precaución a la hora de prescribir dicha combinación y solamente cuando otras combinaciones de análogos de nucleósido han fallado o han producido toxicidad y efectos secundarios inaguantables. 

Los beneficios de zidovudina (AZT) siguen superando los riesgos potenciales

El grupo de revisión sobre seguridad perinatal llevó a cabo un análisis retrospectivo de las muertes ocurridas entre l@s niñ@s nacid@s de madre infectada por el VIH-1 y seguid@s entre 1986 y 1999 en cinco amplias cohortes perinatales prospectivas en EE UU. Son en total más de 16.000 niñ@s, sin o con exposición a antirretrovirales, que constituyeron la base de datos del análisis en el que no se identificó ningún fallecimiento clínicamente atribuible a un caso de toxicidad mitocondrial, ni se pudo comparar a los casos observados en un estudio francés en el cual dos de ocho niñ@s no infectad@ s y expuest@s in utero a zidovudina (con o sin lamivudina) y que padecieron daños mitocondriales, fallecieron de enfermedades neurológicas graves. La mayor parte de l@s niñ@s expuest@s a antirretrovirales lo habían sido a ZDV (zidovudina) únicamente, y sólo una proporción relativamente reducida (aproximadamente un 6%) había sido expuesta a ZDV y 3TC (lamivudina). 

Por otra parte, se revisaron los datos sobre efectos adversos neurológicos de 1.798 niñ@s incluid@s en el ensayo perinatal PETRA llevado a cabo en África y que comparó regímenes de ZDV y 3TC en tres intervalos distintos. Cualquiera que fuese la intensidad del tratamiento, no se observó ningún riesgo elevado de eventos neurológicos entre l@s niñ@s tratad@s con ZDV y 3TC en comparación con el grupo con placebo

Por último, en otro estudio con 382 niñ@s sin infección por VIH nacid@s de madres con VIH-1, una serie de ecocardiogramas efectuados de manera prospectiva de cada cuatro a seis meses durante los primeros cinco años de vida de l@s niñ@s, de l@s que el 9% había sido expuesto a ZDV antes del nacimiento, no reveló diferencias significativas en la función ventricular entre l@s niñ@s expuest@s a ZDV y l@s que no lo estuvieron. 

En conclusión, a pesar de que se ha demostrado que la disfunción mitocondrial se asocia con la exposición a antirretrovirales en el útero, el desarrollo de enfermedades mitocondriales graves e incluso mortales en el grupo de niñ@s observad@s fue algo tan poco frecuente que se puede considerar que lo que supera es el beneficio evidente de ZDV y su eficacia en reducir de un 70% la transmisión de una infección mortal. 

Perfiles farmacocinéticos

ITIN – estavudina y lamivudina

El uso de estavudina (d4T) con lamivudina es bien tolerado con perfiles farmacocinéticos similares a los que se observan en l@s adult@s no gestantes. Los resultados de ensayos con monos también indican que el embarazo no afecta las características farmacocinéticas de d4T. 

ITINN – nevirapina

Se estudiaron los perfiles farmacocinéticos de nevirapina (NVP) en las mujeres con VIH que empezaron una terapia crónica tarde en el tercer trimestre y sus niñ@s. Con la dosis inicial del fármaco los perfiles eran similares a los observados en los adultos no gestantes. Al día 7 de vida de 4 de 8 niñ@s, las concentraciones de nevirapina en sangre bajaron por debajo del nivel de concentración diana (100 ng/ml), lo que sugiere que su eliminación se acelera en l@s niñ@s cuya madre recibe este fármaco de manera crónica en comparación con l@s recién nacid@s cuyas madres solamente reciben una única dosis de nevirapina en el transcurso del parto. 

La mayor parte de las mujeres que descubren su estado serológico durante el embarazo reciben una combinación de antirretrovirales que incluye generalmente zidovudina, más una dosis adicional del mismo fármaco por vía intravenosa durante el parto. Luego suele darse ZDV a l@s recién nacid@s durante seis semanas. 

Un ensayo perinatal de Fase III mostró que el régimen de una única dosis de NVP en combinación con una terapia antirretroviral estándar, o sea como mínimo el régimen de ZDV (fue el caso del 77% de las mujeres en el ensayo) no ofrecía beneficios adicionales en la reducción de la transmisión, puesto que ésta no varió significativamente entre las mujeres que tomaron una dosis única adicional de NVP (1,4%) y las que no la tomaron (1,6%).

IP – nelfinavir, ritonavir y saquinavir

Se estudió la dosis de 750mg de nelfinavir tres veces al día asociada a la combinación de zidovudina y lamivudina. Después de observar que las concentraciones del fármaco eran de manera general inferiores a las observadas en l@s adult@s no gestantes, se aumentó a 1250mg dos veces al día, lo que resultó en niveles adecuados de nelfinavir para las mujeres embarazadas. 

En un estudio semejante, se ha podido observar que lo mismo ocurría con ritonavir, pues de todas las mujeres del estudio el 83% tenía niveles de concentraciones en la sangre del cordón por debajo del límite y el 27% restante mostraba niveles de 0,38ug/ml. 

De la misma manera, se evaluó la combinación de saquinavir (800mg) con una dosis de ritonavir (100mg), ambos administrados dos veces al día. Este régimen fue bien tolerado y se observaron niveles adecuados de saquinavir en las mujeres embarazadas. 

Teratogenicidad y toxicidad sobre el desarrollo del feto

ITIN – estavudina, lamivudina y zidovudina

En el Registro de Antirretrovirales y Embarazo se controlaron las exposiciones repetidas durante un número suficiente de veces a estavudina y lamivudina durante el primer trimestre con el objetivo de detectar un aumento de al menos dos veces del riesgo de defectos generales de nacimiento y de los daños más corrientes tales como los que pueden aparecer en los sistemas cardiovasculares y genitourinarios. Con ninguno de los dos fármacos se observaron defectos de nacimiento de tal envergadura. La prevalencia de defectos de nacimiento que se relacionan con la exposición suficientemente repetida durante los primeros tres meses era del 2,2% para estavudina y del 3% para lamivudina en comparación con las tasas totales de prevalencia de dichos defectos en la población de EE UU basadas en el control de los CDC (3,1%).

Por lo que hace a zidovudina, la tasa de prevalencia era del 2,8%, lo que confirma que la incidencia de las anomalías congénitas es parecida con zidovudina y en los grupos de placebo, y que no existe ningún modelo específico de defectos. 

ITINN – nevirapina

No se observó ningún aumento de los defectos de nacimiento con nevirapina y la prevalencia de dichos defectos durante los tres primeros meses era del 2%.

IP – nelfinavir

En el caso de nelfinavir, se observó que la prevalencia de defectos de nacimiento después de una exposición al fármaco durante los tres primeros meses del embarazo era del 2,9%.

Traspaso por la placenta y la leche materna

IP – indinavir, lopinavir/r, nelfinavir y saquinavir

Tres estudios de Fase I con mujeres embarazadas y sus niñ@s mostraron que el pasaje a través de la placenta de indinavir, nelfinavir y saquinavir era mínimo. Otro análisis reveló que las concentraciones de indinavir en la sangre del cordón umbilical de 21 mujeres tratadas con este fármaco durante el embarazo eran inferiores al nivel máximo de detección, y que las de nelfinavir estaban por debajo del nivel máximo de detección en 24 de 38 mujeres tratadas con el antirretroviral (las concentraciones eran bajas en las 14 mujeres restantes). 

Por lo que hace a lopinavir/r, los resultados de los ensayos con humanos mostraron que el pasaje de ritonavir a través de la placenta era mínimo. 

Se contraindica

IP – amprenavir (fórmula oral) 

La solución oral de amprenavir contiene niveles altos del excipiente glicol de propileno. El glicol de propileno usa el alcohol y la enzima aldehido dehidrogenasa para metabolizarse. Algunas personas, incluid@s l@s niñ@s de menos de cuatro años, las mujeres embarazadas, las personas con fallos hepáticos o renales y las que reciben tratamientos con disulfiram o metronidazol, tienen dificultades para metabolizar y eliminar completamente el glicol de propileno, lo que puede llevar a una acumulación del agente así como a potenciales eventos adversos. Por consiguiente, el uso de la solución oral de amprenavir está contraindicado para las mujeres embarazadas y l@s niñ@s menores de cuatro años, aunque sí pueden tomar la formula en cápsula. 



ACIDOSIS LÁCTICA: acumulación elevada y potencialmente fatal de lactato en sangre a un ritmo mayor que el de su eliminación, que se debe a una disfunción mitocondrial y se asocia al uso de análogos de nucleósido. 

PERFILES FARMACOCINÉTICOS: resultados del estudio del proceso de los fármacos en el cuerpo, picos de concentración en plasma, interacciones y vía de eliminación. 

TERATOGENICIDAD: daños en el embrión o el feto.