Boletín especial sobre el Encuentro del Hígado AASLD 2019 (Noviembre de 2019)

Una coalición de asociaciones sobre enfermedades hepáticas hace un llamamiento para simplificar la atención de la hepatitis C

Representantes de la asociación sobre enfermedades hepáticas firmando la declaración en el Encuentro del Hígado 2019. Foto: Liz Highleyman.

Representantes de la asociación sobre enfermedades hepáticas firmando la declaración en el Encuentro del Hígado 2019. Foto: Liz Highleyman.

Durante el transcurso del Encuentro del Hígado (celebrado en la ciudad de Boston, EE UU), diversos líderes de asociaciones sobre enfermedades hepáticas de Europa, EE UU, Latinoamérica y Asia realizaron un llamamiento mundial a la acción para progresar en la consecución del objetivo de eliminar la hepatitis C como amenaza para la salud pública.

En esta nueva declaración –firmada por representantes de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD, en sus siglas en inglés), la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL, en sus siglas en inglés), la Asociación Latinoamericana para el Estudio del Hígado (ALEH) y la Asociación Asia-Pacífico para el Estudio del Hígado (APASL, en sus siglas en inglés)– se hace un llamamiento a destinar esfuerzos para simplificar las pruebas y el tratamiento de la hepatitis C, a fin de que puedan ser más accesibles, especialmente en entornos con recursos limitados.

Estas cuatro organizaciones, que llevan a cabo esta iniciativa en colaboración con la Iniciativa Clinton para el Acceso a la Salud (CHAI, en sus siglas en inglés), destacaron cuatro estrategias para la consecución de dicho objetivo:

Estas estrategias han sido posibles gracias a los avances alcanzados recientemente en este campo, como, por ejemplo, la realización de pruebas rápidas de cribado de anticuerpos de la hepatitis C y de confirmación (de carga viral), que se pueden efectuar en una única visita clínica; los antivirales de acción directa (DAA, en sus siglas en inglés), que tienen un elevado nivel de eficacia y tolerancia y, más recientemente, los nuevos DAA pangenotípicos, que hacen innecesarias las pruebas de genotipado del virus de la hepatitis C.

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Supervivencia al cáncer hepático tras el tratamiento con DAA

La profesora Mindie Nguyen, de la Universidad de Stanford, con miembros del equipo en el Encuentro del Hígado. Foto: Liz Highleyman.

La profesora Mindie Nguyen, de la Universidad de Stanford, con miembros del equipo en el Encuentro del Hígado. Foto: Liz Highleyman.

Las personas con cáncer hepático que alcanzan una respuesta virológica sostenida (RVS) gracias a una terapia con antivirales de acción directa (DAA) para tratar la hepatitis C registraron una reducción de la mortalidad a cinco años tanto por problemas hepáticos como por cualquier causa , según los resultados de un estudio presentado en la conferencia.

“Las personas con carcinoma hepatocelular tienen mal pronóstico, en especial aquellas que no son candidatas a un tratamiento curativo; desgraciadamente, se trata de la mayor parte de la población con ese cáncer”, declaró la profesora Mindie Nguyen, de la Universidad de Stanford (EE UU) en una nota de prensa divulgada por la AASLD . “[Las personas con una RVS] que siguen el tratamiento con unos DAA muy seguros y bien tolerados aumentan sus tasas de supervivencia en una mediana de 18 meses, [lo que supone] un progreso considerable en comparación con otras terapias sistémicas actualmente disponibles para tratar el carcinoma hepatocelular”.

En el estudio participaron 642 personas de EE UU, Japón, Corea del Sur y Taiwán, que recibieron seguimiento entre 2005 y 2017, la mitad de las cuales no recibieron tratamiento frente a la hepatitis C, mientras que la otra mitad fueron tratadas con éxito con regímenes basados en DAA.

Después de tener en cuenta otros factores, el alcanzar una RVS con regímenes basados en DAA estuvo relacionado con un riesgo un 76% más bajo de mortalidad a cinco años por causas relativas al hígado y un 63% menos de mortalidad a cinco años por cualquier causa. En ambos casos, la relación fue estadísticamente significativa.

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Trasplantes de órganos de donantes con hepatitis C

La demanda de donantes de órganos sigue aumentando en Norteamérica, y la cantidad de potenciales órganos procedentes de donantes fallecidos por sobredosis de opioides también ha crecido de forma sustancial en la última década. En la actualidad, los órganos procedentes de estas personas fallecidas por sobredosis de opioides representan aproximadamente el 15% de los posibles donantes en EE UU, frente al 1% que suponían en el año 2000.

Sin embargo, en 2016, hasta el 30% de los posibles donantes de órganos fallecidos por sobredosis estaban infectados por hepatitis C, lo que llevó a que muchos de estos órganos (procedentes de donantes jóvenes y, por lo demás, sanos) fueran rechazados.

Un equipo de investigación del Centro de Enfermedades Hepáticas de Toronto (Canadá) informó en el Encuentro del Hígado que se evitó la transmisión del VHC en todos los casos en los que las personas que recibieron órganos de donantes con hepatiti s C fueron tratadas con un régimen preventivo de DAA para evitar la replicación del VHC y de un fármaco para el colesterol que ha demostrado su eficacia en la prevención de la entrada del VHC en las células hepáticas.

En el estudio se inscribieron 25 personas que esperaban trasplantes de pulmón, hígado, riñón, corazón o páncreas, de menos de 65 años y sin indicios de enfermedad hepática.

Los receptores de los órganos recibieron un tratamiento consistente en glecaprevir/pibrentasvir (300/120mg) junto con 10mg de ezetimiba de seis a doce horas antes del trasplante y, posteriormente, la misma combinación de forma diaria durante siete días.

Se detectaron niveles pasajeros de viremia en 18 de las 25 personas trasplantadas durante el tratamiento.

Tres de las personas receptoras presentaron niveles temporales detectables de ARN del VHC tras la finalización del tratamiento, pero 18 receptores mantuvieron una respuesta virológica sostenida a la semana 12 (RVS12) y siete tenían un nivel indetectable de ARN del VHC a la semana 6 tras el trasplante, aunque todavía no han completado las 12 semanas de seguimiento posteriores al trasplante.

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Incidencia de hepatitis C en hombres que practican sexo con hombres y toman PrEP en Canadá

Jordan Feld, del Centro de Enfermedades Hepáticas de Toronto, en la presentación de los resultados del estudio en el Encuentro del Hígado. Foto: Liz Highleyman.

Jordan Feld, del Centro de Enfermedades Hepáticas de Toronto, en la presentación de los resultados del estudio en el Encuentro del Hígado. Foto: Liz Highleyman.

Un equipo de investigadores canadiense ha hallado una baja tasa de incidencia de infección por el VHC entre los hombres gais, bisexuales y otros hombres que practican sexo con hombres (GBHSH) que tomaban antirretrovirales para prevenir el VIH (lo que se conoce como profilaxis preexposición [PrEP]).

"En la última década ha surgido el fenómeno de la transmisión sexual del VHC entre los hombres GBHSH con el VIH", señaló en un comunicado de prensa de la AASLD la doctora Sahar Tabatabavakili, investigadora principal del Centro de Enfermedades Hepáticas de Toronto. "En general, los hombres GBHSH con el VIH se ven afectados de manera desproporcionada por el VHC en comparación con los hombres GBHSH sin el VIH, debido principalmente al hecho de que el propio VIH podría facilitar la transmisión sexual del VHC, además de las diferentes prácticas sexuales y de las redes de contactos de estas personas".

No obstante, en los últimos años en varios países europeos se ha observado la transmisión del VHC en hombres GBHSH sin el VIH que toman la PrEP.

La Sociedad Clínica Europea del Sida (EACS, en sus siglas en inglés) y los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades de EE UU (CDC, en sus siglas en inglés) recomiendan que las personas se realicen pruebas de detección del VHC –y también de infecciones de transmisión sexual bacterianas– antes de empezar la PrEP. Sin embargo, no se contempla la prueba del VHC como parte del monitoreo aconsejado a las personas usuarias de la PrEP cada tres meses. Las directrices de AASLD sobre la hepatitis C recomiendan realizar pruebas del VHC, al menos, una vez al año en las visitas de seguimiento de la PrEP, y se podrían efectuar con una mayor frecuencia dependiendo de la actividad sexual o el uso de drogas.

Un equipo de investigadores canadiense detectó dos infecciones agudas por el VHC en 199 usuarios de PrEP. Se observó también que dos de las personas que habían sido evaluadas para recibir dicha profilaxis presentaban una infección crónica por el VHC sin diagnosticar. A partir de estos hallazgos, los autores del estudio concluyeron que "resultaba claramente necesario" hacer la prueba del VHC a las personas que inician la PrEP. No obstante, añaden que es preciso realizar más análisis de coste-eficacia para determinar la frecuencia óptima de las pruebas del VHC cuando las personas sin el VIH empiezan a tomar la PrEP.

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Tratamientos de la esteatohepatitits no alcohólica

Stephen Harrison, en la presentación de los resultados del ensayo de selonsertib, en el Encuentro del Hígado. Foto: Liz Highleyman.

Stephen Harrison, en la presentación de los resultados del ensayo de selonsertib, en el Encuentro del Hígado. Foto: Liz Highleyman.

La esteatosis hepática (hígado graso, también conocida como esteatosis hepática no alcohólica [NAFLD, en sus siglas en inglés]) y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH, en sus siglas en inglés, un estadio de la NAFLD más grave) son responsables de una proporción cada vez mayor de casos de enfermedad hepática avanzada. La acumulación de grasa en el hígado provoca una inflamación que, con el tiempo, puede desembocar en fibrosis, cirrosis o incluso cáncer hepático. La enfermedad del hígado graso se reconoce cada vez más como una manifestación del síndrome metabólico, un conjunto de condiciones que incluyen obesidad abdominal, niveles elevados de glucosa en sangre y niveles anómalos de lípidos en sangre.

Actualmente, no existen terapias médicas efectivas para la NASH, y el manejo de la misma se basa en promover cambios en los hábitos de vida como la pérdida de peso. En los últimos años, se han descubierto varios candidatos a fármacos para tratar la NAFLD/NASH que parecían prometedores a tenor de los resultados procedentes de estudios con animales y de los biomarcadores procedentes de los primeros estudios en humanos, pero se comprobó que no consiguieron mejorar de forma significativa la fibrosis al ser probados de forma individual en ensayos clínicos más avanzados. En el Encuentro del Hígado se presentaron los resultados de dos de estos fármacos,emricasan (un inhibidor de la pancaspasa) y selonsertib (un inhibidor de la quinasa reguladora de la señal de apoptosis 1 [ASK1]).

Como presentaciones de última hora en la conferencia, se ofrecieron los resultados de los estudios de otros cuatro candidatos más recientes (MSDC-0602K, tropifexor, licogliflozina y saroglitazar magnesio).

MSDC-0602K , de Cirius Therapeutics, es un fármaco sensibilizador a la insulina de segunda generación. Este medicamento mostró un efecto positivo en los marcadores metabólicos y las enzimas hepáticas en un estudio de fase 2b presentado en el Encuentro del Hígado, pero no trajo consigo una mejora significativa en la escala de NASH, en comparación con un placebo.

Tropifexor , un agonista del receptor X farnesoide (FXR, en sus siglas en inglés), es un fármaco que está siendo desarrollado por Novartis. El receptor X farnesoide regula la síntesis de ácidos biliares y desempeña un papel en el metabolismo de los lípidos. Los resultados del estudio de fase 2 mostraron que el uso de tropifexor trajo consigo reducciones significativas en los niveles de enzimas hepáticas y los niveles de grasa hepática, en comparación con un placebo. El prurito (picazón) fue un efecto secundario frecuente, declarando aproximadamente el 5% de los participantes del estudio haber sentido un prurito grave. En futuras conferencias, se presentarán los resultados del análisis de las biopsias hepáticas para determinar el impacto del fármaco sobre la fibrosis hepática.

Licogliflozina , también de Novartis, es un inhibidor de los cotransportadores de sodio y glucosa 1 y 2 (SGLT1/2, en sus siglas en inglés) que actúa impidiendo la absorción de glucosa del intestino y su reabsorción por los riñones. Los hallazgos de un estudio de fase 2a de establecimiento de dosis reflejaron que –con la dosis más elevada probada del fármaco– se produjeron reducciones significativas en los niveles de enzimas hepáticas y de grasa hepática. Todas las dosis probadas en el estudio provocaron una pérdida de peso en las personas, pero un efecto secundario común fue la diarrea leve.

Saroglitazar , un nuevo agonista dual de PPAR-alfa gamma que no pertenece a la familia de la tiazolidinediona y desarrollado por Zydus, induce la oxidación de los ácidos grasos y reduce la producción de triglicéridos en el hígado, mejorando así la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa. Un estudio de fase 2 reveló que todas las dosis probadas redujeron los niveles de enzimas hepáticas, pero solamente la dosis más elevada se relacionó con la disminución de la grasa hepática. También se observó una reducción significativa de los marcadores bioquímicos de fibrosis hepática en las personas que recibieron la dosis más alta, pero no se produjeron disminuciones significativas en el grado de rigidez hepática.

Teniendo en cuenta el número de procesos biológicos diferentes que desempeñan un papel en el desarrollo de la enfermedad del hígado graso, el tratamiento óptimo para esta dolencia podría implicar la combinación de fármacos con distintos mecanismos de actuación.

Estos cuatro nuevos fármacos, junto con emricasan y selonsertib, produjeron efectos generalmente positivos, aunque modestos, sobre los biomarcadores del metabolismo y la salud hepática. Stephen Harrison, de Pinnacle Clinical Research en Texas (EE UU), sugirió que los fármacos que no funcionan bien por sí solos, pero que tienen efectos positivos, podrían ser útiles como parte de una terapia combinada.

Actualmente, se están llevando a cabo estudios de dichos regímenes combinados. El estudio ELIVATE , por ejemplo, evaluará el uso de licogliflozina y tropifexor en personas con NASH y fibrosis hepática. Por su parte, en el ensayo ATLAS se está probando la combinación de selonsertib más cilofexor, un agonista de FXR –elaborado por Gilead Science–, y firsocostat, un inhibidor de la acetil-CoA carboxilasa.

El 25 de noviembre, la empresa farmacéutica CymaBay anunció la finalización de un ensayo de fase 2b sobre NASH en el que se probaba seladelpar, después de que las biopsias planificadas a la semana 52 plantearan dudas acerca de la posible toxicidad hepática del fármaco. Seladelpar es un agonista experimental de PPAR, que ha estado en desarrollo clínico para tratar NASH, así como para la colangitis esclerosante primaria y la cirrosis biliar primaria, dos hepatopatías biliares autoinmunes. También se dio por terminado el ensayo iniciado recientemente con seladelpar para tratar la colangitis esclerosante primaria. En el caso de la cirrosis biliar primaria, donde hasta ahora se ha estudiado más a fondo seladelpar, se han suspendido todos los ensayos en curso, a la espera de que se realice una nueva revisión y seguimiento.

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Hepatitis B: los antivirales reducen el riesgo de sufrir cáncer hepático

El tratamiento de la hepatitis B empleando medicamentos antivirales de la familia de los análogos de nucleósido/nucleótido estuvo relacionado con un menor riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular , el tipo más habitual de cáncer de hígado, según los resultados de diversos estudios presentados en la conferencia.

El análisis de dos ensayos clínicos de fase 3 que compararon el uso de tenofovir disoproxil fumarato (TDF) y tenofovir alafenamida (TAF) para tratar la hepatitis B descubrió que el tratamiento antiviral redujo en un 58% el riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular, en comparación con un grupo de control histórico compuesto por personas no tratadas.

Por su parte, un análisis de 2.346 personas que recibieron tratamiento antiviral para la hepatitis B en la cohorte francesa Hepather no encontró diferencias en la incidencia de carcinoma hepatocelular dependiendo de si las personas recibieron tratamiento con tenofovir o entecavir. Este hallazgo contrasta con los resultados de un estudio reciente realizado en Hong Kong, que halló que el tratamiento con tenofovir estaba asociado con un menor riesgo de este tipo de cáncer que el tratamiento con entecavir.

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Vacuna terapéutica para la hepatitis B

Osamu Yoshida Ehime, de la Facultad de Medicina de Japón, en su presentación del estudio sobre la vacuna NASVAC en el Encuentro del Hígado. Foto: Liz Highleyman.

Osamu Yoshida Ehime, de la Facultad de Medicina de Japón, en su presentación del estudio sobre la vacuna NASVAC en el Encuentro del Hígado. Foto: Liz Highleyman.

El uso de una vacuna terapéutica experimental (denominada NASVAC) que tiene como diana dos antígenos diferentes del virus de la hepatitis B (VHB) consiguió reducir los niveles de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), según un estudio presentado en el Encuentro del Hígado. Además, un reducido número de participantes en el estudio experimentaron la desaparición de HBsAg, lo que se considera una cura funcional.

Los antivirales de la familia de los análogos de nucleósido/nucleótido como tenofovir disoproxil fumarato (Viread), tenofovir alafenamida ( Vemlidy) o entecavir (Baraclude) pueden suprimir la replicación del VHB de forma indefinida durante el tratamiento, pero rara vez permiten alcanzar la cura de esta infección. Al examinar los resultados de diversos estudios, alrededor del 10% de las personas tratadas con interferón pegilado, en torno al 5% de las personas positivas al antígeno 'e' de la hepatitis B (HBeAg) tratadas con antivirales y el 0% de las personas negativas a HBeAg tratadas con antivirales logran eliminar el HBsAg.

La vacuna NASVAC, desarrollada inicialmente por el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología de Cuba, contiene tanto el HBsAg como el antígeno del núcleo de la hepatitis B (HBcAg). El componente que actúa sobre el HBsAg desencadena la producción de anticuerpos frente al VHB, mientras que el componente HBcAg promueve la actividad de las células T para inhibir la replicación del virus. La vacuna administrada por vía nasal ha sido evaluada tanto para la prevención como para el tratamiento.

El estudio actual contó con 29 participantes que tomaban terapia antiviral y 42 personas con hepatitis B inactiva no tratadas.

La administración de NASVAC tuvo poco efecto sobre la carga viral del VHB. Las personas que recibían terapia antiviral mantuvieron niveles indetectables de ADN del VHB, mientras que los participantes no tratados experimentaron una disminución no significativa del 10,5% de dicha carga viral.

Sin embargo, la vacuna sí redujo los niveles de HBsAg en tres cuartas partes de las personas participantes en ambos grupos. Los niveles de HBsAg disminuyeron una media del 16,7% con respecto al valor basal en el grupo de personas que tomaba antivirales y en un 18,3% en el grupo que no recibía tratamiento. En ambos casos, los descensos fueron estadísticamente significativos.

Dos personas de cada grupo experimentaron pérdida de HBsAg, una tasa mucho más elevada que las observadas habitualmente en personas negativas a HBeAg tratadas con terapia antiviral.

A partir de estos hallazgos, el equipo de investigadores concluyó: “[La vacuna] NASVAC puede constituir una novedosa terapia inmunitaria para alcanzar una cura funcional en personas infectadas por el VHB”.

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Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt-VIH)