gTt-VIH

  1. Lo+Positivo 51, verano 2012
  2. A Ciencia Cierta

La cura funcional, cada vez estamos más cerca

Foto: Laboratorio del Hospital Ramón y Cajal (Madrid)Entrevista con Santiago Moreno. Jefe del Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Ramón y Cajal de Madrid y especialista en VIH. En 2008, un paciente con VIH que había desarrollado una leucemia recibió un trasplante de médula ósea en Alemania de un donante con una particularidad genética que lo hacía inmune al VIH. Gracias a este trasplante, el paciente no sólo se curó de la leucemia, sino también del VIH.

Tras repetir numerosas pruebas, no se observó la presencia del virus ni en la sangre ni en los tejidos del paciente, de tal modo que ya lleva cuatro años sin tomar tratamiento. Ha pasado a la historia de la medicina como el “paciente de Berlín”, la única persona conocida hasta ahora que ha logrado curarse del VIH. Esto, sin duda, ha revolucionado el campo de la investigación en VIH y ha reactivado la búsqueda de una cura.

Foto: Dr. Santiago Moreno

LO+POSITIVO (LMP): ¿Qué tenía de especial ese trasplante de médula ósea para conseguir curar la infección por VIH?
Santiago Moreno (SM): Tú lo has dicho bien: el paciente de Berlín es la única persona que, hasta este momento, se ha curado de la infección por VIH. En este paciente, teóricamente, se ha producido la erradicación del virus. Se acepta este resultado porque, tras numerosas pruebas en sangre y tejidos, no se ha detectado ni un solo rastro del virus.

El caso del paciente de Berlín ha sido un regalo para la ciencia, un hecho insólito que, además, va a ser muy difícil de reproducir, aunque se está intentando. Se produjo en él una confluencia de factores muy diversos que permitió llegar a ese resultado.

Básicamente, lo que ocurrió es que un muchacho infectado por el VIH [el paciente de Berlín], que recibió tratamiento antirretroviral, mantenía su carga viral indetectable y se hallaba en buen estado de salud, de repente desarrolló una leucemia, en concreto una leucemia mieloplásica aguda.

Como el tratamiento convencional no tuvo éxito, hubo que someterlo a un trasplante de médula ósea. Su hematólogo tuvo la buena idea de buscarle la médula de un donante compatible con una particularidad genética que hacía que sus células inmunitarias no desarrollarían los correceptores necesarios para que el VIH pudiera entrar en la célula e infectarla.

Esa particularidad genética es una alteración cromosómica muy pequeña que se conoce como deleción delta-32. Esta alteración hace que sus células inmunitarias carezcan del correceptor CCR5. Si falta este correceptor, el virus no puede entrar en la célula.

El hematólogo pensó en ese momento: ¿Qué pasaría si le trasplantara a mi paciente una médula de un donante que no tuviese estos correceptores y que, por tanto, cuando todas las células inmunitarias de su cuerpo se regeneraran, ninguna tuviera el correceptor CCR5? En teoría, ninguna podía ser infectada por el virus. Eso fue lo que hizo.

LMP: Es decir, que el hematólogo fue muy astuto…
SM: Sí, sí, tremendamente astuto, y tuvo la gran suerte de conseguir el donante compatible que, además, tuviera la deleción delta-32; y digo suerte porque esta deleción es una particularidad genética muy poco frecuente en la población. Sólo alrededor del 0,1% de la población la tiene. Se trata de un caso único que no se ha podido repetir, porque a ese 0,1% de probabilidades hay que añadir también que la médula sea compatible, con lo cual la probabilidad se reduce mucho más. De hecho, se ha tratado de repetir el experimento y, debido a las muy reducidas probabilidades de que esos dos factores coincidan, hasta ahora no se ha conseguido.

Por esta razón, este caso ha sido tan importante de cara a una posible cura del VIH. Pero no tiene gran utilidad práctica porque, en primer lugar, un trasplante de médula ósea es muy arriesgado —y mucho peor que la infección por VIH— y, en segundo lugar, porque reproducir esas mismas circunstancias, como acabo de explicarte, es muy difícil.

LMP: Pero, sin duda, es una prueba de concepto de que la curación es posible…
SM: Claro. Este caso cambia por completo la historia de la investigación en la cura de este virus. Antes del paciente de Berlín, lo cierto era que no sabíamos si iba a ser posible que alguien llegara a curarse, pero ahora la historia es otra: ya sabemos que la cura es posible.

Ahora bien, la interpretación de este caso no es tan sencilla como parece. ¿Es la ausencia de correceptores CCR5 lo único que condiciona el éxito de la curación del paciente de Berlín? Seguro que no. Eso únicamente fue un factor determinante, pero no el único. Por este motivo, digo que fue una confluencia de factores lo que dio lugar a este increíble resultado.

Recordemos que, antes del trasplante de médula ósea, al paciente se le tuvieron que eliminar prácticamente todas sus células inmunitarias a través de quimioterapia y radioterapia muy agresivas. Lo que pudo haber sucedido con el paciente de Berlín fue que esa eliminación de las células inmunitarias pudo haber incluido también los reservorios virales del VIH, con lo cual el individuo quedó prácticamente sin ninguna célula infectada y, al tener la nueva médula ósea que empezó a regenerar un sistema inmunitario con células resistentes al VIH, los pocos restos del virus que pudieron haber sobrevivido a la quimioterapia no pudieron reproducirse y también murieron, quedando el paciente libre por completo de virus.

Quizá sin la acción de la quimioterapia y la radioterapia agresivas previas al trasplante, los reservorios virales podrían haber reactivado la infección. Fueron esos dos factores unidos, es decir, la eliminación de los reservorios gracias a la quimioterapia y la radioterapia, por un lado, y la nueva médula ósea resistente al VIH, por otro, los que produjeron ese extraordinario resultado.

LMP: Tras el caso del paciente de Berlín, actualmente hay dos estrategias claras en la búsqueda de una cura de la infección por VIH. Una es la terapia genética, que pretende modificar genéticamente los linfocitos de los pacientes para volverlos inmunes al VIH. ¿Podría explicarnos en qué consiste esta estrategia? ¿Qué resultados ha mostrado hasta ahora? ¿Cree que es viable desde el punto de vista económico?
SM: Como ya sabemos que el paciente de Berlín se curó porque carecía de correceptores CCR5, se trataría de imitar esta situación, minimizando los riesgos y haciéndolo más factible. La compañía Sangamo Biosciences, en colaboración con varias universidades estadounidenses, ha diseñado en el laboratorio, mediante procesos bioquímicos muy sofisticados, unas enzimas, llamadas endonucleasas, que son capaces de cortar segmentos muy específicos de nuestro ADN, en este caso, justo en el lugar donde se codifica el correceptor CCR5, con lo cual imitan la deleción delta-32, logrando que la célula deje de expresar el correceptor en su superficie y, por tanto, se vuelva resistente al VIH.
Así pues, la terapia consiste en extraer cierta cantidad de linfocitos-T CD4 del paciente, aplicarles en el laboratorio las endonucleasas para volverlos resistentes al VIH, cultivarlos para que se reproduzcan y reinfundirlos en el paciente. Al ser sus mismos linfocitos, no hay posibilidad de rechazo.

Los datos presentados hasta este momento indican que la operación es segura, es decir, que no causa ningún efecto perjudicial en el paciente. Por otra parte, las células modificadas se comportan bien, se reproducen e interactúan con normalidad, lo que produce un aumento momentáneo del recuento de linfocitos-T CD4 y una disminución también transitoria de la carga viral. Esto es lógico, ya que has introducido millones de estos linfocitos en el paciente. Pero luego esta situación empieza a revertirse de nuevo, la carga viral empieza lentamente a aumentar y los linfocitos a disminuir.

¿Qué problema veo yo? En primer lugar, que no es una situación sostenible, porque a pesar de que una proporción importante de los linfocitos sea resistente, hay otra proporción que no lo es y que sigue siendo el caldo de cultivo para el virus. Además, recordemos que los nuevos linfocitos que produzca el organismo van a seguir siendo susceptibles al VIH. Así pues, la tendencia, con el paso del tiempo, va a ser que los linfocitos resistentes que han sido introducidos irán muriendo y serán sustituidos por los no resistentes, reactivando de nuevo la infección. Esto sin contar con que el reservorio viral seguiría intacto.En mi opinión, no es una terapia sostenible en el tiempo. Habría que repetir el proceso de forma constante para mantener a la persona sana y eso resulta muy costoso. Además, es menos efectivo que el tratamiento antirretroviral que tenemos hoy en día. Por tanto, no veo que esta estrategia sirva para curar el VIH. En solitario, yo la descartaría completamente, aunque es posible que funcione combinada con otras estrategias. En cualquier caso, creo que merece la pena seguir investigándola; ya nos dirán si puede ser una herramienta útil o no.

LMP: La segunda estrategia que se está investigando es la posibilidad de encontrar fármacos capaces de activar el VIH que se encuentra en los reservorios, donde los antirretrovirales no lo pueden atacar y que es la razón principal por la que la infección no se ha podido curar. ¿Nos puede resumir en qué estado se encuentran las investigaciones con esta estrategia?
SM: En efecto. La piedra filosofal en la curación del VIH radica en la eliminación de los reservorios, que son las células inactivas del sistema inmunitario, los llamados linfocitos-T CD4 de memoria o células T latentes, donde el VIH se mantiene latente, pero que en cualquier momento puede activarse, empezar a reproducirse y reactivar la infección. A finales de la década de 1990, estas células se intentaron activar utilizando citoquinas como la interleuquina 2, anticuerpos, etc., pero el remedio fue peor que la enfermedad. Fue un desastre, porque produjo una activación inespecífica masiva de todo el sistema inmunitario que causó una verdadera catástrofe. Se concluyó que esta activación debía ser mucho más específica, usando medicamentos que provocaran la activación del virus pero sin activar las células y, así, no causar un daño generalizado.

En ese momento, se empezaron a estudiar minuciosamente los procesos bioquímicos que causan la latencia del virus, y se descubrió toda una cadena de mecanismos por los cuales el VIH permanece latente. De este modo, si utilizamos medicamentos que interrumpan alguna etapa de esa cadena, estaremos revirtiendo la latencia y activando el virus. En estos momentos, existe un proyecto millonario en EE UU, financiado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH), que se dedica en exclusiva a buscar, en una librería de medicamentos, todos los que tengan ese potencial anti-latencia.

Como tú decías, se ha centrado la atención en unos medicamentos inhibidores de una enzima llamada histona deacetilasa (HDAC, en sus siglas en inglés). Hay un grupo de investigadores norteamericano, dirigido por el doctor David Margolis, que tiene años de experiencia en el estudio de fármacos anti-latencia, y que presentó en la última CROI (Conferencia Internacional sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas) unos resultados que demuestran que, administrando uno de estos inhibidores de la HDAC, llamado vorinostat, a pacientes con VIH controlados, se logró activar el virus latente. Es la prueba de concepto de que estos fármacos pueden conseguir esa activación. Ahora, hay que evaluar su eficacia y si por sí solos son capaces de eliminar los reservorios o, como hemos dicho antes, harán falta otras estrategias adicionales.

LMP: Ubicándonos más en nuestro contexto local, ¿qué proyectos de investigación en VIH se están desarrollando en la actualidad en España? Y usted particularmente, ¿en qué proyectos de investigación está enfocado en este momento?
SM: En España, existen dos equipos de investigadores centrados de forma específica en las estrategias relacionadas con la curación del VIH. Uno está en Badalona (Barcelona), en el Hospital Germans Trias i Pujol, y otro aquí en Madrid, en el Hospital Ramón y Cajal. En Barcelona, los investigadores han llevado a cabo un estudio de intensificación de la terapia antirretroviral añadiendo un fármaco adicional llamado raltegravir (Isentress®), un inhibidor de la integrasa.

Con ello, demostraron que la carga viral podía suprimirse aún más, a niveles todavía más bajos. Y eso es muy importante desde el punto de vista conceptual, porque cualquier estrategia o combinación de estrategias dirigidas a curar el VIH va a requerir de una supresión completa y absoluta de la replicación del virus, y ya sabemos que se puede lograr.

Nuestro equipo de investigadores del Ramón y Cajal en Madrid ha realizado tres ensayos clínicos. Uno similar al de la intensificación efectuado en Barcelona y que arrojó los mismos resultados, es decir, que es posible suprimir aún más la carga viral y que, además, es necesario en cualquier estrategia dirigida a la curación; no sirve de nada, por ejemplo, una estrategia que elimine los reservorios, si luego va a quedar un pequeño remanente de virus replicándose que reactive la infección. Por tanto, la intensificación para lograr la supresión completa de la replicación viral es un requisito indispensable en cualquier estrategia de curación.

Un segundo estudio trató de imitar las circunstancias del paciente de Berlín pero en unas condiciones viables. En pacientes con VIH que han desarrollado linfoma y reciben quimioterapia (que, en teoría, tendría la capacidad de eliminar los reservorios virales), se les administra un antirretroviral llamado maraviroc (que inhibe el correceptor CCR5), para ver si combinando esas dos circunstancias puede reproducirse el resultado del paciente de Berlín.

Por último, existe un ensayo anti-latencia con briostatina, otro medicamento que ha demostrado en el laboratorio ser efectivo contra los reservorios. Ahora, administraremos este fármaco a pacientes con VIH controlados y mediremos su efectividad activando el virus latente. Así pues, estamos atacando las tres patas de una misma mesa: la intensificación, que ya sabemos que no es suficiente pero sí indispensable en la curación; la imitación de las circunstancias del paciente de Berlín, y la estrategia anti-latencia.

Por lo que se respecta a la vacuna MVA-B, desarrollada por un equipo de investigadores españoles —una vacuna preventiva, aunque se probará también como vacuna terapéutica—, hasta ahora ha dado buenos resultados de seguridad y tolerabilidad y en lo que se refiere a generar muy buenas respuestas en nuestro sistema inmunitario. El problema ahora consiste en ver si esa respuesta es la adecuada o no para combatir el virus.

También en Barcelona se está desarrollando una vacuna terapéutica con células dendríticas que ha venido mostrando buenos resultados y, sobre todo, que ha mejorado su porcentaje de efectividad en la reducción de la carga viral.

LMP: Hace pocos días, el Dr. Robert Siciliano, uno de los científicos más importantes en el campo del VIH en EE UU, ha mencionado la vacunación terapéutica como un elemento que potencia la respuesta inmunitaria. ¿Cómo se encuentra en este momento el campo de las vacunas terapéuticas y de qué modo cree usted que pueden ayudar en esas estrategias de curación?
SM: Como ya dije, cada vez es más evidente que la curación del VIH va a requerir el concurso de varias estrategias. En primer lugar, la intensificación, que ya sabemos que es indispensable. En segundo lugar, la eliminación de los reservorios con fármacos anti-latencia. Y en tercer lugar, alguna estrategia para fortalecer la respuesta inmunitaria frente al virus, a través de alguna vacuna terapéutica. Sin duda, vamos a necesitar una terapia combinada, igual que la que tenemos hoy para suprimir el VIH pero en este caso para curar.

LMP: Así pues, en este panorama esperanzador, prestigiosos científicos ya afirman que, de continuar este ritmo de avance en las investigaciones, probablemente estemos a pocos años de tener al menos una cura funcional del VIH. ¿Nos puede explicar en qué consistiría esta “cura funcional”? ¿En qué se diferencia de la erradicación o cura total?
SM: Cuando se habla de curación del VIH, debemos distinguir dos situaciones: Lo que sería la curación funcional, es decir, aquella en la que el virus puede no estar eliminado por completo del cuerpo, pero que sin embargo no precisa tratamiento antirretroviral porque, seguramente, se podrían tener algunos pocos virus en el cuerpo que el sistema inmunitario lograría controlar, como sucede con otros virus o con el cáncer. En el caso del cáncer, lo que hay es una curación funcional. Nadie puede asegurar que todas y cada una de las células cancerosas de una persona estén eliminadas cuando se suspende el tratamiento antineoplásico y, no obstante, el cáncer por lo general no reaparece. En eso consiste la curación funcional. En el caso del VIH, nadie puede decir que se ha eliminado completamente el virus del organismo; sin embargo, la cantidad de virus que pueda quedar es tan pequeña que no se precisa tratamiento para mantener al paciente sano.

Por otra parte, tendríamos el concepto de erradicación, que consiste en la eliminación total de todos los virus. Este es el modelo que se sigue con las enfermedades infecciosas. Por ejemplo, la cura de una infección urinaria se produce cuando se elimina hasta la última bacteria. Cuando tú curas una neumonía, lo haces porque se acaba con todos los microbios que la causan. El paciente de Berlín se inscribe en esta última estrategia, porque a pesar de las numerosas pruebas que se le han hecho en sangre y tejidos, no se ha conseguido obtener ni una sola partícula del virus.

Foto: Laboratorio en el Hospital Ramón y Cajal de Madrid
LMP: Otra buena noticia reciente fue la demostración de que la terapia reduce extraordinariamente la posibilidad de transmisión sexual del virus, lo que podría aprovecharse para atajar la epidemia. En EE UU, se plantea incluso ofrecer tratamiento a todas la personas con VIH con independencia del estado de su infección. ¿Cree usted que sería beneficioso aplicar esta medida de forma universal? ¿Considera que sería viable en España?
SM: Creo que es muy importante, ya que la mayor parte de las infecciones nuevas se producen porque la persona infectada desconoce su estado y está infectando sin querer a otras personas. Por eso, en esa estrategia de test and treat (‘diagnosticar y tratar inmediatamente’), en el diagnóstico —lo primero— tenemos que ser muy estrictos. Hay que hacer pruebas del VIH a todo el mundo y, sobre todo, a las personas sexualmente activas. Estas tienen que ser conscientes de la importancia de hacerse la prueba del VIH. Un diagnóstico a tiempo puede conducir a una vida normal, saludable y larga, pero un diagnóstico tardío, cuando la infección ya está avanzada, tiene consecuencias irreversibles.

Además, diagnosticar a tiempo es la medida que más dinero ahorra, porque es mucho más económico tratar a una persona en un estado inicial de la infección que hacerlo cuando ya está en una fase muy avanzada. Es decir que, incluso por motivos económicos y de sostenibilidad de nuestro sistema de salud, es conveniente diagnosticar a tiempo y proporcionar el tratamiento de manera oportuna.

Por eso, hay que promover que el mayor número de personas posible se hagan la prueba al menos una vez al año, en especial aquellas sexualmente activas.
Hay un aspecto importante que cabe destacar: El que la terapia antirretroviral evite o disminuya mucho el riesgo de transmisión del VIH no significa que no debamos seguir usando las otras estrategias preventivas, como el uso del preservativo. No hay que relajarse. Es fundamental seguir usando el condón para evitar infectarse por otras enfermedades de transmisión sexual e impedir una posible reinfección.
 
LMP: Es decir, que no podemos relajarnos y dejar todo en manos del tratamiento…
SM: Exacto. Tenemos que diagnosticar y tratar de forma masiva, pero eso no es suficiente. No podemos olvidar las otras medidas de prevención, especialmente el uso del preservativo a la hora de tener relaciones sexuales.

LMP: España ha reducido en un 25% la partida destinada a ciencia y tecnología para 2012. ¿Cómo afectará este recorte a la investigación española en el campo del VIH en general y a su trabajo en particular?
SM: No cabe ninguna duda de que recortar los recursos en investigación es un retroceso importante. España y el mundo entero atraviesan una crisis económica que es preciso combatir. Podemos llegar a admitir que la disminución del gasto sea una de las estrategias que deben utilizarse para mejorar la situación económica. Pero también debemos ser conscientes de que el impacto que los recortes en investigación puedan tener están desequilibrados a favor de los inconvenientes: es demasiado poco el dinero rescatable en este capítulo para los daños enormes que se van a causar. Habrá programas y líneas de investigación completas que se tendrán que cerrar, algunas de ellas consolidadas después de muchos años de esfuerzo. Creo que esta decisión traduce la escasa sensibilidad de los dirigentes hacia la investigación y la nula importancia que se da a este campo de la actividad profesional en nuestro país.

LMP: Es lamentable porque, además, en el caso del VIH ese retroceso en investigación, en vez de lograr un ahorro, lo que puede generar es un gasto futuro, ya que ésta garantiza avances que permiten luchar de forma más efectiva contra esta enfermedad y su prevalencia en la población…
SM: Exactamente. Si revisamos la historia del VIH, se confirma que la investigación es lo que ha permitido alcanzar el nivel de bienestar que tienen nuestros pacientes hoy y detener la propagación de la infección. Esto sí logra de manera efectiva generar un gran ahorro en salud.

LMP: Dado este nuevo impulso que tiene la búsqueda de una cura y los avances que hemos venido observando en los últimos años. ¿Cuánto tiempo puede llevar el desarrollo de un tratamiento curativo? ¿Pueden esperar curarse algún día las personas jóvenes infectadas por el VIH? ¿Qué mensaje de optimismo quiere transmitirles a ellos y a la sociedad en general?
SM: Aunque sin duda se está avanzando a pasos agigantados, los científicos debemos ser muy cautos y prudentes. No sabemos a ciencia cierta cuándo podremos alcanzar esa cura funcional, pero cada vez estamos más cerca, y es posible que combinando las diferentes estrategias que se están investigando actualmente, tal y como se hace hoy en día con el cáncer, sea posible a medio plazo lograr una cura funcional, al menos que un porcentaje de pacientes estén en buenas condiciones.

————
Entrevista realizada y editada por Rutilio Martini (asesor de tratamientos e investigación de Entender en Positivo, COGAM) para la publicación LO+POSITIVO (gTt), en colaboración con Enrique Poveda (COGAM) y fotografías de Dervys Ramírez.

Comentar

Nota: No serán publicados los comentarios ofensivos, los que puedan resultar inapropiados para personas de otras confesiones religiosas ni los que contengan datos personales. gTt no se hace responsable de las opiniones publicadas.

Anónimo (no verificado)

Me acabo de enterar que soy seropositivo y leer este avance de cura pues me deja más tranquilo. Gracias.

responder 14 Abril, 2016 – 8:45pm

Responder

*
*

Por ejemplo: contact@gtt-vih.org.

*

*
Olórin (no verificado)

Cómo quisiera ser un elfo de El Silmarillion, El Hobbit o El Señor de los anillos para nunca enfermar ni envejecer.

responder 22 Marzo, 2016 – 4:54am

Responder

*
*

Por ejemplo: contact@gtt-vih.org.

*

*
Anónimo (no verificado)

hola muy buenas tardes la presente es para poder saber como contactar con el laboratorio que curo al paciente de vih con el transplante de medula ya que yo soy un paciente con VIH. Espero su gentil respuesta.

responder 2 Abril, 2015 – 7:05pm

Responder

*
*

Por ejemplo: contact@gtt-vih.org.

*

*
celia (no verificado)

Buenas Tardes! Saludos cordiales desde Paraguay. En primer lugar felicitar a los investigadores, Dios los guíe e ilumine todos los días de sus vidas. He leído la publicación y creo que muchas personas que cursan con inmunodepresión tal como lo produce la infección por VIH, podrían obtener la cura funcional! es importante que esto pueda aplicarse en un futuro no muy lejano en todos los países siempre cuando los pacientes sean compatibles y tengan todo lo necesario para recibir el tratamiento. Soy estudiante de Nutrición y estoy realizando la Tesis sobre Inmunonutricion en PVVS. Éxitos a todos los que integran el equipo de investigacion. Celia Sánchez

responder 17 Noviembre, 2013 – 6:36pm

Responder

*
*

Por ejemplo: contact@gtt-vih.org.

*

*
Mario Guarner GONZALEZ (no verificado)

Tras veintisiete años como seropositivo uno se encuentra cuando menos cauto ante noticias de este tipo, pero es cierto que cualquier avance es alentador. Han pasado veintisiete años, las cosas no se ven igual, pero esta persona tengo entendido que en la actualidad tiene una salud precaria debido a la suma de efectos secundarios del cáncer y al deterioro causado por su enfermedad de vih. Es fantástico tener visión de futuro.

responder 17 Septiembre, 2012 – 2:16pm

Responder

*
*

Por ejemplo: contact@gtt-vih.org.

*

*

Enviar un comentario nuevo

*
*

Por ejemplo: contact@gtt-vih.org.

*

*

gTt en tu email

Mantente al día sobre los temas que más te interesan

Suscríbete a los boletines

Encuesta





¿Qué debo saber sobre las nuevas opciones de tratamiento contra la hepatitis C?

© gTt - Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH

Contacto | Mapa del sitio | Política de privacidad | Licencia CreativeCommons | Accesibilidad

NO pulse este enlace o será baneado de este sitio - Do NOT follow this link or you will be banned from this site!
Esta web utiliza cookies propias y de terceros para obtener datos estadísticos de su navegación en esta web y mejorar su experiencia de usuario. Permaneciendo o navegando por esta web acepta la instalación de dichas cookies.
Más información | Cerrar
30