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  1. Lo+Positivo 47, otoño 2010
  2. A Ciencia Cierta

Un nuevo horizonte en el tratamiento de la hepatitis C

La carrera llega a su fase final. Los dos primeros nuevos fármacos orales contra el virus de la hepatitis C (VHC), más avanzados en su desarrollo, se aproximan a la meta. Se espera que telaprevir y boceprevir reciban su aprobación a lo largo de 2011, lo que significa que miles de personas infectadas sólo por VHC podrán beneficiarse de ellos en breve.

Detrás, en diferentes posiciones de esta carrera ya imparable, les siguen un buen número de medicamentos que, junto a telaprevir y boceprevir, proporcionarán, en un futuro no muy lejano, a médicos y pacientes un nuevo arsenal terapéutico y esperanzas de curación para una enfermedad que afecta, a escala mundial, a 130 millones de personas.
Imagen: Fármacos para la hepatitis C
Sin embargo, todavía quedan algunas incógnitas por despejar: ¿Se podrán beneficiar también las personas coinfectadas por VIH y VHC del acceso precoz a los dos primeros fármacos que se comercializarán el próximo año? Y en caso afirmativo, ¿a qué subgrupo de pacientes coinfectados debería garantizarse de forma prioritaria el acceso precoz y de qué manera?

Las personas monoinfectadas, primero


En España, se calcula que, de las 130.000 personas que viven con VIH, entre 30.000 y 40.000 estarían coinfectadas por VHC. Muchos de estos pacientes se han sometido en el pasado, sin éxito, al tratamiento estándar contra la hepatitis C, basado en la combinación de interferón pegilado y ribavirina (IFN-PEG y RBV), por lo que la llegada de los nuevos antivirales orales de acción directa [DAA, en sus siglas en inglés] permitiría ampliar las posibilidades de eliminar el VHC y frenar la progresión de la enfermedad hepática.

Se espera que dos de los nuevos antivirales de acción directa (llamados así porque inhiben la replicación del VHC actuando de forma directa contra diferentes fases de su ciclo vital) estén disponibles a lo largo de 2011 sólo para pacientes monoinfectados por VHC. Se trata de telaprevir –desarrollado conjuntamente por Vertex y Tibotec/Janssen-Cilag– y boceprevir –de MSD–, dos inhibidores de la proteasa del VHC que se encuentran en la actualidad en la fase III de su desarrollo.

A grandes rasgos y teniendo en cuenta las diferencias en cuanto al diseño de los estudios, los resultados de los ensayos realizados hasta la fecha con ambos fármacos en personas monoinfectadas muestran que añadir uno de ellos al tratamiento estándar (IFN-PEG y RBV) aumenta de forma significativa las probabilidades de obtener una respuesta virológica sostenida (carga viral indetectable seis meses después de finalizar el tratamiento, lo que equivale a la curación) en personas con genotipo 1 del VHC (el que responde peor al tratamiento estándar).

También sabemos que se requiere un alto nivel de adhesión a estos nuevos medicamentos, puesto que saltarse u olvidarse tomas incrementa el riesgo de que el VHC desarrolle de forma rápida mutaciones de resistencia al inhibidor de la proteasa que se esté tomando, o incluso a toda la familia, un fenómeno conocido como resistencia cruzada y que podría comprometer las opciones futuras de tratamiento. Mantener una buena adhesión será con toda probabilidad un reto, no sólo por el riesgo de desarrollar resistencia, sino por la complejidad de la pauta de dosificación (boceprevir y telaprevir deben tomarse 3 veces al días y ribavirina, 2 veces) y el número de comprimidos (6 al día en el caso de telaprevir y 12, en el de boceprevir; sin contar los de ribavirina).

Entre los efectos secundarios principales que se han asociado con el uso de los inhibidores de la proteasa del VHC en los ensayos clínicos figuran: anemia, exantema, fatiga, náuseas, vómitos, diarrea, mal sabor de boca o alteración del sentido del gusto, dolor de cabeza, mareo, ictericia y elevación de los niveles de la enzima hepática alanina aminotransferasa [ALT] y de bilirrubina.

Con todo, ambos fármacos concluirán en 2011 la fase III de su desarrollo, por lo que se espera que el próximo año podrán beneficiarse de ellos un buen número de personas monoinfectadas por VHC. Mientras se realiza el proceso de evaluación por parte de las autoridades sanitarias, que favorablemente concluirá con la autorización de la comercialización de los fármacos, éstos podrían estar disponibles a través de un programa de acceso expandido (PAE), un procedimiento que permite a los pacientes que más lo necesitan y que no pudieron ser incluidos, por alguna razón, en los ensayos reguladores de fase III, beneficiarse del empleo de un medicamento todavía no comercializado.
Conviene recordar que, en España, la ley no contempla la figura de los PAE como tal, sino que es habitual que éstos se enmascaren como ensayos clínicos, con sus respectivas ventajas e inconvenientes, una solución que permite ayudar a la supervivencia de las personas en riesgo de enfermar y fallecer.

Lo que a todas luces parece bastante claro es que la infección por VIH será un criterio de exclusión en los PAE de telaprevir y boceprevir que comiencen el próximo año y que, una vez reciban ambos fármacos la autorización de comercialización para personas monoinfectadas, tampoco estará garantizado que las personas coinfectadas puedan acceder de forma inmediata a ambos fármacos, dado que la indicación de uso que se autorice no incluirá todavía a esta población de pacientes.
Imagen: Un nuevo horizonte en el tratamiento de la hepatitis C

Sin prisa, pero sin pausa


El principal reto que plantea el empleo de los nuevos antivirales de acción directa contra el VHC en personas coinfectadas está relacionado con las posibles interacciones entre dichos antivirales y los fármacos contra el VIH, hasta el punto que podrían limitar la utilización de ciertos antirretrovirales en esta población de pacientes. A esto se añade el hecho de que el tratamiento estándar contra el VHC (interferón pegilado y ribavirina), que acompañará a esta primera generación de antivirales de acción directa, es menos eficaz en personas coinfectadas que en monoinfectadas, y que normalmente los pacientes coinfectados tienen cargas virales del VHC más elevadas que los monoinfectados. Ambos factores juntos podrían aumentar el riesgo de que el VHC desarrollase mutaciones de resistencia a telaprevir o boceprevir.

Todos estos aspectos relativos a la seguridad y eficacia de los nuevos antivirales de acción directa contra el VHC en personas coinfectadas deben ser conocidos y descritos en profundidad en una fase temprana del desarrollo de dichos compuestos, para que los pacientes que más los necesiten puedan beneficiarse de ellos lo más pronto posible sin comprometer su salud.

Hasta que no concluyan los ensayos clínicos de telaprevir y boceprevir que se están llevando a cabo en personas coinfectadas y se obtenga la autorización de comercialización para esta población de pacientes, las personas que viven con VIH y VHC no podrán acceder plenamente a ambos fármacos. Siendo optimistas, esto podría demorarse hasta bien entrado el año 2012.

Sin embargo, no se puede olvidar que la enfermedad hepática terminal asociada al VHC es la principal causa de muerte en personas con VIH en países de nuestro entorno: el VIH agrava el pronóstico de la infección por VHC acelerando el proceso de fibrosis hepática y cirrosis. Dado que la tasa de respuesta virológica sostenida con interferón pegilado y ribavirina es inferior en personas coinfectadas y que muchos de estos pacientes no han respondido con anterioridad al tratamiento estándar, resulta crucial que las personas coinfectadas, sobre todo aquéllas en estadios avanzados de la enfermedad hepática, puedan acceder de forma temprana a los nuevos antivirales de acción directa para mejorar su salud y esperanza de vida.

Mejorar el acceso precoz


¿Cómo podrán acceder a telaprevir y boceprevir las personas coinfectadas en riesgo elevado de progresión de la enfermedad hepática y con escasas probabilidades de esperar a la aprobación de comercialización de ambos fármacos?

La pregunta, a día de hoy, parece difícil de responder. Es posible que la respuesta dependa de los datos sobre seguridad y eficacia que se hayan podido obtener hasta el momento de los ensayos clínicos de fase IIa en curso con telaprevir y boceprevir en población coinfectada, en los que España participa con dos centros hospitalarios en el caso de telaprevir (en Barcelona y Madrid) y con tres, en el de boceprevir (en Barcelona, Córdoba y Sevilla). Además, la Agencia para la Investigación del Sida y las Hepatitis Virales [ANRS] en Francia comenzará próximamente dos ensayos clínicos en los que evaluará también el empleo de telaprevir y boceprevir en población coinfectada.

Mientras en 2011 finalizan los ensayos de fase III (con los que se espera obtener la aprobación de uso y comercialización), se desarrollan los programas de acceso expandido para personas monoinfectadas y las autoridades sanitarias evalúan la solicitud de autorización en esa población de pacientes, las personas coinfectadas que necesiten con urgencia acceder a telaprevir y boceprevir podrían hacerlo a través de un procedimiento contemplado por la ley española y conocido con el nombre de uso compasivo de medicamentos en investigación. Se trata de un mecanismo que permite el empleo de un fármaco antes de su autorización en España en personas que padecen una enfermedad crónica o gravemente debilitante o que se considera pone en peligro su vida, y que no pueden ser tratados de manera satisfactoria con un medicamento autorizado. El fármaco para el que se solicita el uso compasivo tendrá que estar sujeto a una solicitud de autorización de comercialización, o bien deberá estar siendo sometido a ensayos clínicos.

La ley, dentro del uso compasivo, contempla dos procedimientos distintos para acceder a medicamentos en investigación. Uno de ellos es la autorización de acceso individualizado, un mecanismo a través del cual un centro hospitalario, a petición de un médico, solicita el acceso a un medicamento en investigación de forma individualizada (es decir, caso por caso) a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios [AEMPS], que tiene la responsabilidad de autorizar o denegar la solicitud. Por su parte, el promotor del ensayo clínico o solicitante de la autorización de comercialización (que en este caso serían las compañías farmacéuticas) deberá dar su conformidad para que el medicamento pueda ser administrado fuera del contexto del ensayo y garantizar su disponibilidad. El otro mecanismo, conocido como autorización temporal de uso (ATU), consiste en una autorización de un medicamento experimental por parte de la AEMPS para todo un grupo de pacientes para tratar una enfermedad grave sin tratamiento satisfactorio. Este procedimiento tiene la ventaja de eliminar los trámites administrativos individuales. Las condiciones de utilización de un medicamento en investigación que obtiene una ATU se establecerán a través de un protocolo elaborado por la AEMPS en colaboración con el laboratorio farmacéutico responsable del desarrollo del producto. Asimismo, la ATU ofrece la posibilidad de obtener datos relevantes sobre la seguridad del medicamento que podrán ser tenidos en cuenta para su evaluación.

Por consiguiente, el uso compasivo de medicamentos en investigación se muestra como un mecanismo posible para que las personas coinfectadas puedan acceder de forma precoz a telaprevir y boceprevir. Además, este procedimiento podría servir para que médicos y autoridades sanitarias monitorizasen los datos de seguridad y eficacia sobre el empleo de ambos fármacos en personas coinfectadas por VIH y VHC que, junto con los resultados que se vayan obteniendo de los ensayos de fase IIa en curso, nos permitirían obtener información crucial sobre, por ejemplo, interacciones con los medicamentos antirretrovirales u otro fármacos de utilización habitual en esta población (por ejemplo, los tratamientos de sustitución de opiáceos o los fármacos para tratar trastornos psiquiátricos).

Una vez que telaprevir y boceprevir obtengan la aprobación en población que sólo tiene infección por VHC —lo que se espera que se produzca en algún momento de 2011—, ¿cómo se garantizará el acceso precoz para las personas coinfectadas que más los necesiten?


¿Y después…?


Algunas personas coinfectadas, las que cumplan los criterios de inclusión, podrán acceder a los ensayos de fase III en esta población de pacientes, encaminados a obtener la autorización oficial de una ampliación de la indicación por parte de las autoridades sanitarias.

No obstante, para aquellos pacientes que, por alguna circunstancia, no puedan ser inscritos en esos ensayos y que tengan la necesidad de probar nuevas opciones terapéuticas, la legislación española contempla la posibilidad de acceder a medicamentos en condiciones diferentes a las autorizadas en la ficha técnica. Según la ley, este uso tendrá un carácter excepcional y se limitará a las situaciones en las que se carezca de alternativas terapéuticas autorizadas para un determinado paciente –lo que se ajusta, por ejemplo, con el caso de aquellas personas coinfectadas que no consiguieron eliminar el VHC con un tratamiento estándar anterior–. En este caso, la AEMPS no está implicada en la evaluación y autorización de uso de un medicamento fuera de ficha técnica, sino que esta responsabilidad recae en el médico prescriptor, los centros hospitalarios y las comunidades autónomas, lo que puede acelerar probablemente todo el trámite burocrático.

Pese a que en este escenario deja de ser necesaria la autorización de la AEMPS, la agencia reguladora podría elaborar recomendaciones de empleo en los supuestos en los que pudiera preverse un riesgo para los pacientes derivado de la utilización de los medicamentos no contemplada en la ficha técnica.
A tenor de lo dicho y en conclusión, de la lectura de la legislación española se desprende que las personas coinfectadas —especialmente las que más los necesitan— pueden tener un acceso precoz a los primeros antivirales de acción directa contra el VHC.

Resulta obvio que, en todo este proceso, autoridades sanitarias, laboratorios farmacéuticos y profesionales sanitarios desempeñarán, cada uno en su ámbito de acción, un papel crucial para facilitar el acceso a la población coinfectada: los primeros, acelerando los trámites administrativos; los segundos, asegurando la disponibilidad del medicamento y agilizando los estudios específicos en esta población; y los terceros, detectando a los pacientes que más podrían beneficiarse de un acceso precoz.

Por su parte, el activismo en tratamientos del VIH y del VHC, en concreto el Grupo Europeo sobre Tratamientos del Sida (EATG, en sus siglas en inglés) y el Foro Español de Activistas en Tratamientos del VIH (FEAT), continuará poniendo el mismo empeño y dedicación para que todas las personas coinfectadas, en una necesidad urgente de nuevas opciones terapéuticas, puedan tener un acceso precoz a unos medicamentos que podrían marcar una diferencia en su esperanza y calidad de vida.
   

  • Referencia: Real Decreto 1015/2009, de 19 de junio, por el que se regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales.

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