Para empezar, destacamos los datos de tres nuevos antirretrovirales de familias diferentes que se encuentran en distintas etapas de desarrollo.
Un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido (ITINN) del que se conocieron los resultados finales de fase III y que ahora espera su aprobación en Europa y EE UU, un inhibidor de la integrasa listo para empezar la fase III y un antagonista del correceptor CCR5 que da sus primeros pasos.
Rilpivirina [ó TMC278] es un nuevo ITINN en investigación que está siendo desarrollado por Tibotec y Janssen-Cilag, compañías que pertenecen al conglomerado farmacéutico multinacional Johnson & Johnson. Pertenece a la misma clase que efavirenz (Sustiva®; coformulado en Atripla®), etravirina (Intelence®) y nevirapina (Viramune®), y ha sido concebido para que pueda tomarse como parte de una combinación de inicio del tratamiento. En este contexto, la investigación llevada a cabo ha intentado responder a la pregunta de si rilpivirina es una posible alternativa a efavirenz, el no análogo de nucleósido más ampliamente prescrito en los regímenes de primera línea.
En Viena, se dieron a conocer los resultados de un análisis combinado de los datos a 48 semanas de los dos ensayos clínicos internacionales de fase III ECHO y THRIVE, que evaluaron la eficacia, seguridad y tolerabilidad de rilpivirina en personas con VIH que empezaron el tratamiento antirretroviral por primera vez. El ensayo ECHO es un estudio a doble ciego y con doble placebo, de no inferioridad, que distribuyó de forma aleatoria a 690 personas con VIH para recibir 25mg de rilpivirina una vez al día (n= 346) o bien 600mg de efavirenz una vez al día (n= 344), ambos administrados junto con 300/200mg de tenofovir/emtricitabina (Truvada®) una vez al día.
El estudio THRIVE inscribió a 678 personas que fueron distribuidas aleatoriamente para tomar 25mg de rilpivirina una vez al día (n= 340) ó 600mg de efavirenz una vez al día (n= 338), administrados los dos con una pareja de análogos de nucleósido/nucleótido elegida por el investigador (tenofovir/emtricitabina, un 60% de los pacientes; abacavir/lamivudina [Kivexa®], un 30%; y zidovudina/lamivudina [Combivir®], un 10%). Los 1.368 participantes distribuidos de forma aleatoria y tratados en los dos ensayos tuvieron al inicio una mediana de carga viral de 100.000 copias/mL y una mediana en el recuento de CD4 de 256 células/mm3.
Un 84,3% de las personas que tomaron rilpivirina y un 82,3% de las que recibieron efavirenz consiguieron reducir la carga viral hasta niveles indetectables, un resultado que confirma, en términos de eficacia, la no inferioridad de rilpivirina respecto a efavirenz. En un análisis limitado a los participantes con una viremia inicial superior a 100.000 copias/mL, rilpivirina también se mostró no inferior a efavirenz (77% frente a 81%, respectivamente). Sin embargo, se confirmó el fracaso virológico en 62 de las 686 personas (9%) que tomaron rilpivirina frente a 33 de las 683 (4,8%) que recibieron efavirenz. La diferencia entre las tasas de fracaso virológico fue más elevada en el estudio ECHO (11% con rilpivirina frente a 4,4% con efavirenz) que en el THRIVE (7,1% frente a 5,3%, respectivamente). Los investigadores están analizando a fondo los datos con el fin de poder determinar las razones que expliquen esta diferencia.
De las 62 personas cuyo régimen con rilpivirina fracasó, en 39 (63%) se registraron mutaciones asociadas a resistencia a los no análogos de nucleósido (siendo E138K la más frecuente), y en 42 (68%), mutaciones vinculadas a resistencia a los análogos de nucleósido (siendo M184I la más habitual). De los 28 pacientes cuyo régimen con efavirenz fracasó, en 15 (54%) se registraron mutaciones asociadas a resistencia a los no análogos de nucleósido (siendo K103N la más frecuente), y en 9 (32%), mutaciones vinculadas a resistencia a los análogos de nucleósido (siendo M184V la más común).
Por lo que respecta a la seguridad, mientras que en los brazos con efavirenz 52 participantes (7,6%) interrumpieron el tratamiento como consecuencia de los efectos secundarios, en los de rilpivirina sólo lo hicieron 23 personas (3,4%). Las tasas de efectos secundarios graves fueron similares: del 6,6% en el régimen con rilpivirina y del 8,1% en el de efavirenz. Los efectos adversos sobre el sistema nervioso central (alteraciones del sueño, pesadillas, síntomas neurológicos, mareos) y las reacciones cutáneas (exantema) afectaron de forma significativa a más personas en los grupos de efavirenz que en los de rilpivirina. Asimismo, las elevaciones de grado 3-4 de los niveles de lípidos (colesterol total, LDL y triglicéridos) también afectaron a más participantes de los grupos con efavirenz que a los de los grupos con rilpivirina.
En cuanto a la recuperación inmunitaria, en la semana 48 los recuentos de CD4 de las personas que recibieron rilpivirina habían aumentado un promedio de 192 células/mm3, y los de los participantes que tomaron efavirenz, 176 células/mm3. Sobre la base de todos estos resultados, los investigadores concluyen que el no análogo de nucleósido rilpivirina cumplió todos los criterios de no inferioridad respecto a efavirenz en el análisis combinado de los datos a 48 semanas de los estudios ECHO y THRIVE (abstract THLBB206). Tibotec ha presentado estos resultados a las agencias reguladoras correspondientes para obtener la aprobación de rilpivirina en EE UU y Europa.
Por otra parte, Tibotec y Gilead están desarrollando también una combinación antirretroviral completa en un solo comprimido, que incluye rilpivirina, tenofovir y emtricitabina (Truvada®). En Viena, se presentaron los resultados favorables de un estudio de bioequivalencia que comparó este comprimido con los fármacos por separado (abstract LBPE17) y que han servido para pedir su aprobación. De conseguirla, supondrá una alternativa a Atripla® dentro de los regímenes simplificados basados en una toma diaria para el tratamiento de inicio.
La carga viral descendió con rapidez en todos los grupos a los que se administró el fármaco experimental. A la semana 4, el 66% de los pacientes con GSK-572 habían logrado la supresión viral, en comparación con el 18% de los que tomaron efavirenz. Se dieron dos fracasos del tratamiento, uno en cada brazo. La mayor parte de los efectos secundarios que se registraron fueron leves. El colesterol LDL aumentó más entre quienes tomaron efavirenz. El número de personas que abandonaron el estudio debido a la toxicidad fueron cuatro con efavirenz y uno con GSK-572. Finalmente, la dosis seleccionada para los estudios siguientes fue de 50mg al día (abstract THLBB205).
Al cabo de los 10 días de monoterapia virtual, un 78% de pacientes habían alcanzado una carga viral por debajo de 400 copias/mL. Aquellos participantes cuyos virus habían desarrollado mutaciones N155 ó Y143 con raltegravir fueron los que obtuvieron mayor eficacia (100% carga viral <400 copias/mL). En cambio, entre los que habían desarrollado cambios en la posición Q148 y alguna otra mutación secundaria sólo se vio eficacia en un 33% [abstract MOAB0105]. Puesto que las mutaciones en la integrasa pueden acumularse con rapidez, estos resultados sugieren que cuanto antes sea detectado el fracaso de raltegravir y se cambie a otro régimen, más posibilidades habrá de que pueda usarse en un futuro GSK-572, si finalmente acaba recibiendo su aprobación.
Rilpivirina
Rilpivirina [ó TMC278] es un nuevo ITINN en investigación que está siendo desarrollado por Tibotec y Janssen-Cilag, compañías que pertenecen al conglomerado farmacéutico multinacional Johnson & Johnson. Pertenece a la misma clase que efavirenz (Sustiva®; coformulado en Atripla®), etravirina (Intelence®) y nevirapina (Viramune®), y ha sido concebido para que pueda tomarse como parte de una combinación de inicio del tratamiento. En este contexto, la investigación llevada a cabo ha intentado responder a la pregunta de si rilpivirina es una posible alternativa a efavirenz, el no análogo de nucleósido más ampliamente prescrito en los regímenes de primera línea.
En Viena, se dieron a conocer los resultados de un análisis combinado de los datos a 48 semanas de los dos ensayos clínicos internacionales de fase III ECHO y THRIVE, que evaluaron la eficacia, seguridad y tolerabilidad de rilpivirina en personas con VIH que empezaron el tratamiento antirretroviral por primera vez. El ensayo ECHO es un estudio a doble ciego y con doble placebo, de no inferioridad, que distribuyó de forma aleatoria a 690 personas con VIH para recibir 25mg de rilpivirina una vez al día (n= 346) o bien 600mg de efavirenz una vez al día (n= 344), ambos administrados junto con 300/200mg de tenofovir/emtricitabina (Truvada®) una vez al día.
El estudio THRIVE inscribió a 678 personas que fueron distribuidas aleatoriamente para tomar 25mg de rilpivirina una vez al día (n= 340) ó 600mg de efavirenz una vez al día (n= 338), administrados los dos con una pareja de análogos de nucleósido/nucleótido elegida por el investigador (tenofovir/emtricitabina, un 60% de los pacientes; abacavir/lamivudina [Kivexa®], un 30%; y zidovudina/lamivudina [Combivir®], un 10%). Los 1.368 participantes distribuidos de forma aleatoria y tratados en los dos ensayos tuvieron al inicio una mediana de carga viral de 100.000 copias/mL y una mediana en el recuento de CD4 de 256 células/mm3.
Un 84,3% de las personas que tomaron rilpivirina y un 82,3% de las que recibieron efavirenz consiguieron reducir la carga viral hasta niveles indetectables, un resultado que confirma, en términos de eficacia, la no inferioridad de rilpivirina respecto a efavirenz. En un análisis limitado a los participantes con una viremia inicial superior a 100.000 copias/mL, rilpivirina también se mostró no inferior a efavirenz (77% frente a 81%, respectivamente). Sin embargo, se confirmó el fracaso virológico en 62 de las 686 personas (9%) que tomaron rilpivirina frente a 33 de las 683 (4,8%) que recibieron efavirenz. La diferencia entre las tasas de fracaso virológico fue más elevada en el estudio ECHO (11% con rilpivirina frente a 4,4% con efavirenz) que en el THRIVE (7,1% frente a 5,3%, respectivamente). Los investigadores están analizando a fondo los datos con el fin de poder determinar las razones que expliquen esta diferencia.
De las 62 personas cuyo régimen con rilpivirina fracasó, en 39 (63%) se registraron mutaciones asociadas a resistencia a los no análogos de nucleósido (siendo E138K la más frecuente), y en 42 (68%), mutaciones vinculadas a resistencia a los análogos de nucleósido (siendo M184I la más habitual). De los 28 pacientes cuyo régimen con efavirenz fracasó, en 15 (54%) se registraron mutaciones asociadas a resistencia a los no análogos de nucleósido (siendo K103N la más frecuente), y en 9 (32%), mutaciones vinculadas a resistencia a los análogos de nucleósido (siendo M184V la más común).
Por lo que respecta a la seguridad, mientras que en los brazos con efavirenz 52 participantes (7,6%) interrumpieron el tratamiento como consecuencia de los efectos secundarios, en los de rilpivirina sólo lo hicieron 23 personas (3,4%). Las tasas de efectos secundarios graves fueron similares: del 6,6% en el régimen con rilpivirina y del 8,1% en el de efavirenz. Los efectos adversos sobre el sistema nervioso central (alteraciones del sueño, pesadillas, síntomas neurológicos, mareos) y las reacciones cutáneas (exantema) afectaron de forma significativa a más personas en los grupos de efavirenz que en los de rilpivirina. Asimismo, las elevaciones de grado 3-4 de los niveles de lípidos (colesterol total, LDL y triglicéridos) también afectaron a más participantes de los grupos con efavirenz que a los de los grupos con rilpivirina.
En cuanto a la recuperación inmunitaria, en la semana 48 los recuentos de CD4 de las personas que recibieron rilpivirina habían aumentado un promedio de 192 células/mm3, y los de los participantes que tomaron efavirenz, 176 células/mm3. Sobre la base de todos estos resultados, los investigadores concluyen que el no análogo de nucleósido rilpivirina cumplió todos los criterios de no inferioridad respecto a efavirenz en el análisis combinado de los datos a 48 semanas de los estudios ECHO y THRIVE (abstract THLBB206). Tibotec ha presentado estos resultados a las agencias reguladoras correspondientes para obtener la aprobación de rilpivirina en EE UU y Europa.
Un nuevo comprimido combinado
Por otra parte, Tibotec y Gilead están desarrollando también una combinación antirretroviral completa en un solo comprimido, que incluye rilpivirina, tenofovir y emtricitabina (Truvada®). En Viena, se presentaron los resultados favorables de un estudio de bioequivalencia que comparó este comprimido con los fármacos por separado (abstract LBPE17) y que han servido para pedir su aprobación. De conseguirla, supondrá una alternativa a Atripla® dentro de los regímenes simplificados basados en una toma diaria para el tratamiento de inicio.
El inhibidor de la integrasa GSK‑572
Los resultados de dos estudios de fase II con el nuevo inhibidor de la integrasa experimental GSK-572 (de Viiv Healthcare y Shionogi) avalan que continúe su desarrollo y empiecen ensayos más amplios de fase III. El estudio SPRING-1 se diseñó para buscar la dosis. Un total de 205 personas fueron distribuidas de forma aleatoria en cuatro grupos: en tres de ellos recibieron GSK-572 una vez al día (QD) —en una dosis de 10, 20 ó 50mg, respectivamente—, mientras que en el cuarto tomaron una terapia estándar basada en 600mg QD de efavirenz. Todos tomaron, además, un par de análogos de nucleósido.La carga viral descendió con rapidez en todos los grupos a los que se administró el fármaco experimental. A la semana 4, el 66% de los pacientes con GSK-572 habían logrado la supresión viral, en comparación con el 18% de los que tomaron efavirenz. Se dieron dos fracasos del tratamiento, uno en cada brazo. La mayor parte de los efectos secundarios que se registraron fueron leves. El colesterol LDL aumentó más entre quienes tomaron efavirenz. El número de personas que abandonaron el estudio debido a la toxicidad fueron cuatro con efavirenz y uno con GSK-572. Finalmente, la dosis seleccionada para los estudios siguientes fue de 50mg al día (abstract THLBB205).
Después de raltegravir
El segundo estudio con GSK-572, llamado VIKING, ha probado su eficacia frente a virus con resistencia a raltegravir [Isentress®, el único inhibidor de la integrasa en el mercado] y a otras clases de antirretrovirales. En este caso, se trató de un estudio más pequeño que el anterior, de un solo brazo y que inscribió a 27 personas con infección por VIH más avanzada. La mayoría eran hombres, con una media de edad de 48 años, un promedio en el recuento de CD4 de 100 células/mm3 y un historial de tratamientos de unos 14 años. Recibieron una dosis de 50mg diarios de GSK-572 durante 10 días como único fármaco activo, que posteriormente complementaron con una selección de antirretrovirales a los que su virus guardaba sensibilidad (terapia de base optimizada). Siguieron hasta la semana 24.Al cabo de los 10 días de monoterapia virtual, un 78% de pacientes habían alcanzado una carga viral por debajo de 400 copias/mL. Aquellos participantes cuyos virus habían desarrollado mutaciones N155 ó Y143 con raltegravir fueron los que obtuvieron mayor eficacia (100% carga viral <400 copias/mL). En cambio, entre los que habían desarrollado cambios en la posición Q148 y alguna otra mutación secundaria sólo se vio eficacia en un 33% [abstract MOAB0105]. Puesto que las mutaciones en la integrasa pueden acumularse con rapidez, estos resultados sugieren que cuanto antes sea detectado el fracaso de raltegravir y se cambie a otro régimen, más posibilidades habrá de que pueda usarse en un futuro GSK-572, si finalmente acaba recibiendo su aprobación.
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