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Especial CROI 2010: Fármacos en investigación

Durante el mes de febrero, se celebró en San Francisco (EE UU) la XVII edición de la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas [CROI], una de las citas científicas anuales más importantes en el ámbito de la infección por VIH. En las siguientes páginas os ofrecemos una selección y resumen de los estudios más importantes que allí se presentaron.

Imagen: CROI 2010 Fármacos en investigación1. QUAD


QUAD es el nombre con el que se conoce un nuevo compuesto, desarrollado por Gilead Sciences, que contiene cuatro fármacos en un único comprimido: tenofovir (Viread®), emtricitabina (Emtriva®), el inhibidor de la integrasa experimental elvitegravir, y cobicistat [antes conocido como GS-9350], un potenciador en investigación de los niveles de elvitegravir. Los resultados de un estudio de fase II (abstract 58LB) muestran que QUAD se asoció con tasas elevadas de supresión viral cuando se comparó con Atripla®, el único comprimido comercializado en la actualidad que contiene un régimen antirretroviral completo [efavirenz, tenofovir, emtricitabina].

En este estudio prospectivo, doble ciego, doble placebo y con brazo control participaron pacientes sin experiencia previa en el uso de medicación antirretroviral. El objetivo principal del ensayo fue comparar la tasa de participantes cuyo tratamiento asignado lograba reducir la carga viral a niveles indetectables a la semana 24.

Los resultados revelan que, en términos de eficacia, aproximadamente un 80% de los pacientes de cada grupo alcanzaron la indetectabilidad viral a la semana 24, lo que significa que QUAD se mostró no inferior a Atripla®. Con todo, los participantes que recibieron QUAD redujeron la carga viral de forma más rápida que aquéllos a los que se administró Atripla®; esto puede asociarse al hecho de incluir un inhibidor de la integrasa en el comprimido cuádruple, tal y como ponen de manifiesto otros estudios realizados con raltegravir (Isentress®), otro fármaco de esa misma clase de antirretrovirales. Por ejemplo, después de ocho semanas de tratamiento, cerca de un 80% de las personas que tomaron QUAD tenían la carga viral indetectable, en comparación con un 50% de los que recibieron Atripla®. Por lo que respecta a la seguridad, el comprimido cuádruple consiguió una tasa más baja (35%) de efectos secundarios que Atripla® (57%); la diferencia puede deberse, principalmente, a la mayor frecuencia de efectos adversos sobre el sistema nervioso central asociados al empleo de efavirenz.

2. Cobicistat (GS-9350)


El potenciador cobicistat funciona de forma similar a ritonavir (Norvir®), aumentando las concentraciones en plasma de otros antirretrovirales a los que acompaña, pero, a diferencia de éste, no tiene actividad antiviral directa.
Un estudio prospectivo (abstract 58LB), doble ciego, doble placebo y con brazo control, en el que participaron pacientes sin experiencia previa en el uso de medicación antirretroviral, comparó 150mg de cobicistat con 100mg de ritonavir, ambos como potenciadores del inhibidor de la proteasa atazanavir (Reyataz®), administrados además junto con tenofovir y emtricitabina (Truvada®).

Los resultados evidencian que cobicistat mostró una eficacia y seguridad similar a ritonavir como potenciador de atazanavir. Las tasas de respuesta virológica fueron muy semejantes en ambos brazos del estudio a la semana 24: en torno a un 85% de los participantes de cada grupo lograron la indetectabilidad viral. Asimismo, las tasas de efectos secundarios fueron bajas y parecidas en ambos brazos: se observó un porcentaje un poco más elevado de náuseas entre los participantes que recibieron cobicistat (10%) en comparación con los que tomaron ritonavir (3%), y una tasa algo más reducida de diarrea en el grupo de cobicistat (6%) que en el de ritonavir (10%). Con todo, los investigadores hallaron que cobicistat tuvo un impacto mayor sobre los marcadores de la función renal, en concreto, se asoció con elevaciones de la creatinina en suero.

Ambos estudios sugieren que cobicistat, ya sea utilizado como potenciador de atazanavir o como potenciador del inhibidor de la integrasa experimental elvitegravir, proporciona tasas elevadas de supresión viral similares a las observadas con el empleo de regímenes estándar. Se espera que todos los aspectos relativos al perfil de toxicidad de cobicistat puedan conocerse mejor en la fase 3 de ambos ensayos clínicos.
Imagen: Destacado de texto

3. TBR-652


Los antagonistas del correceptor CCR5 son una clase de fármacos antirretrovirales cuyo mecanismo de acción se basa en impedir que el VIH entre en las células CD4 inhibiendo una proteína de la superficie celular conocida como correceptor CCR5. Hasta la fecha, el único medicamento disponible perteneciente a esta familia es maraviroc (Celsentri®).

Los resultados de un ensayo con TBR-652, un antagonista del correceptor CCR5 en investigación, revelan que el medicamento tuvo un efecto antiviral potente y fue bien tolerado por los participantes (abstract 53). El estudio de fase II, de diez días de duración, probó varias dosis de TBR-652. Los descensos más importantes de la carga viral se observaron con la dosificación de una toma diaria de 75mg, que ocasionó, además, un menor número de efectos secundarios.

Por otra parte, este medicamento experimental se mostró prometedor como antagonista del CCR2, un correceptor presente en la superficie de monocitos, células dendríticas inmaduras y células CD4 de memoria. El correceptor CCR2 se ha estudiado y asociado con una variedad de enfermedades relacionadas con procesos inflamatorios, algunas de las cuales son habituales en personas con VIH, como por ejemplo aterosclerosis, síndrome metabólico y resistencia a la insulina. En consecuencia, el equipo de investigadores considera que TBR-652 podría tener unos efectos antiinflamatorios importantes.

4. Vicriviroc


Añadir vicriviroc, un antagonista del correceptor CCR5 experimental, a un régimen que cuente al menos con dos fármacos activos no ofrece ningún beneficio adicional. Ésta es la conclusión a la que se llega tras los resultados de un ensayo de distribución aleatoria en el que participaron personas con VIH con una amplia experiencia en el empleo de antirretrovirales (abstract 54LB).

En el estudio, un grupo de participantes recibió 30mg de vicriviroc una vez al día en combinación con una terapia de base optimizada (TBO) que incluía un inhibidor de la proteasa y, como mínimo, dos fármacos a los que el VIH de los pacientes fuera susceptible, mientras que a otro grupo de participantes sólo se le administró la TBO y un placebo. Tras 48 semanas de tratamiento, se comprobó que en los dos brazos del ensayo había una cantidad similar de personas que presentaban carga viral indetectable (<50 copias/mL): un 64% en el grupo de vicriviroc y un 61% en el de placebo. La diferencia no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, el antagonista del correceptor CCR5 sí pudo demostrar su eficacia en un grupo de participantes que sólo tenían otro fármaco activo disponible: un 70% en el grupo de vicriviroc y un 55% en el de placebo.

A la vista de estos resultados, Merck, la compañía que en la actualidad desarrolla vicriviroc, ha decidido no solicitar su aprobación en pacientes con VIH pretratados a la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU [FDA, en sus siglas en inglés]. No obstante, la farmacéutica continuará con el desarrollo de este inhibidor del correceptor CCR5 en pacientes naive, es decir, como parte de un régimen de inicio.

5. Nuevos enfoques terapéuticos


Muchos estudios presentados en la CROI coincidieron en el hecho de que con los fármacos actualmente disponibles es muy poco probable la erradicación del VIH. Esto se debe a que los antirretrovirales sólo actúan sobre las células activas y no sobre las células durmientes donde el virus se oculta y permanece en estado latente. Es bien sabido que incluso con una carga viral indetectable después de muchos años de tratamiento, interrumpir la terapia antirretroviral provoca la replicación inmediata del VIH desde las células durmientes donde el virus se oculta, pudiendo alcanzar niveles superiores a las 10.000 copias/mL en el plazo de una semana. Al menos cinco nuevos tipos de fármacos en investigación tienen como objetivo sacar el VIH de las células diana donde permanece en estado latente.

También se expusieron otros enfoques terapéuticos, como por ejemplo los factores de restricción celular: proteínas humanas presentes dentro de las células cuya función es hacer frente a la acción viral a través de diferentes mecanismos, como por ejemplo inhibir genes fundamentales (como vif, gag ó vpu) que el VIH necesita de forma imprescindible para reproducirse o para eludir las defensas celulares. Entre estas proteínas antivirales figuran APOBEC3, TRIM5-alpha y teterina.

Un grupo de investigadores presentó datos sobre un nuevo tipo de inhibidores de la integrasa cuya actividad se basa en la inhibición de una proteína viral llamada LEDGF, que es la encargada de fijar la integrasa al genoma de la célula huésped. El compuesto CX06387 ha proporcionado datos preliminares que revelan una potente inhibición de la interacción entre LEDGF y la integrasa, una baja toxicidad y la ausencia de resistencia cruzada con raltegravir y elvitegravir, dos fármacos de la clase de los inhibidores de la integrasa. Los ensayos con animales ya están en marcha y finalizarán en un año, período tras el cual se contará con mucha más información acerca de CX06387 relativa a su eficacia y seguridad (abstract 49).

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