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  1. Lo+Positivo 41, otoño 2008
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Nuevos fármacos

Después de dos años en los que se han aprobado varios antirretrovirales nuevos, en la XVII Conferencia Internacional sobre el Sida, celebrada en Ciudad de México, se presentaron menos avances en cuanto a nuevos fármacos que en otras ediciones anteriores.

 Lo que sigue es una selección de lo más destacado, completada con datos que se han dado a conocer después, principalmente durante la 48 Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia, celebrada el pasado mes de octubre en Washington DC (EE UU).
Imagen: Nuevos fármacos para el VIH

Raltegravir


Raltegravir (Isentress®) es el primer antirretroviral de la clase de los inhibidores de la integrasa. Su comercialización fue autorizada en España este 2008 para su uso sólo en personas con experiencia previa en tratamientos. Pero Merck Sharp & Dohme (MSD), la compañía propietaria del fármaco, está conduciendo estudios en personas sin experiencia previa en antirretrovirales (naive) para que las autoridades reguladoras amplíen la indicación y autoricen su empleo como parte de la terapia de inicio.

En agosto, durante la XVII Conferencia Internacional sobre el Sida, celebrada en Ciudad de México, se presentaron resultados a 96 semanas de un estudio de fase II que evalúa la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de raltegravir en com­paración con efavirenz (Sustiva®), ambos tomados en com­binación con tenofovir (Viread®) y lamivudina (Epivir®), en personas naive a los tratamientos [1].

En el estudio se incluyó a un total de 198 personas que fueron distribuidas de forma aleatoria para recibir raltegravir (n= 160) o efavirenz (n= 38). Se evaluaron diferentes dosis de raltegravir (100, 200, 400 y 600mg, dos veces al día) en comparación con 600mg de efavirenz, una vez al día, durante un período de 48 semanas. A continuación, todos los participantes pasaron a tomar la dosis de 400mg de raltegravir, dos veces al día.

Los resultados de eficacia fueron similares para ambos fármacos. El porcentaje de personas que alcanzó carga viral indetectable, según un análisis por intención de tratamiento (en el que las que no completaron el estudio se contabilizaron como fracaso), fue de un 83% entre las que tomaban raltegravir y un 84% entre las que recibían efavirenz. Los incrementos de CD4 fueron también similares, pues se registraron aumentos medios de 221 y 223 células/mm3, respectivamente. En general, no se observaron efectos secundarios graves.

Hace poco, en la 48 Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia (ICAAC, en sus siglas en inglés), celebrada el pasado mes de octubre en Washington DC (EE UU), se presentaron los resultados a 48 semanas de un estudio de fase III llamado STARTMRK [2], que ensaya la misma estrategia, pero con un número mayor de participantes (n= 563) y con la dosis seleccionada de 400mg de raltegravir, dos veces al día.

Los resultados de eficacia a 48 semanas son similares a los observados en el estudio de fase II. Así, según el análisis por intención de tratamiento alcanzaron carga viral indetectable el 86% de las personas en el grupo de raltegravir y el 82% en el de efavirenz. Se produjeron 39 fracasos virales con efavirenz frente a 27 con raltegravir. El aumento de CD4 fue parecido en ambos brazos de estudio, con una media de 189 y 163 células/mm3, respectivamente.

En cuanto a los efectos adversos atribuibles a los dos fármacos, un 44% de las personas que tomaron raltegravir experimentó alguno frente al 77% de quienes recibieron efavirenz, siendo moderados o graves en un 32% en el caso de efavirenz frente al 16% en el de raltegravir.

Los aumentos de colesterol total, HDL (también llamado “colesterol bueno”), LDL (“colesterol malo”) y triglicéridos fueron significativamente mayores en el grupo de efavirenz. El porcentaje de pacientes que presentó algún acontecimiento adverso relacionado con el sistema nervioso central fue, a las 48 semanas, significativamente menor en el grupo de raltegravir (20%) que en el de efavirenz (52%),

Los episodios más graves se dieron en un porcentaje similar en ambos grupos: un 10% en el de raltegravir y un 9,6% en el de efavirenz. Hubo dos fallecimientos en el brazo con raltegravir y una persona desarrolló cáncer. En el grupo con efavirenz fueron nueve las personas en las que se produjo cáncer, de las que dos casos podrían estar relacionados con el tratamiento. Siete de los diez cánceres fueron sarcoma de Kaposi.


Etravirina


Etravirina (Intelence®) es un nuevo antirretroviral de la clase de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN) desarrollado por la compañía Tibotec (del grupo Johnson & Johnson). Recientemente aprobado en Europa, se prevé que, a principios de 2009, esté disponible en España, donde lo comercializará Janssen-Cilag, compañía del mismo grupo.

Su uso, en combinación con un inhibidor de la proteasa potenciado por ritonavir (Norvir®), está indicado en el caso de personas con VIH resistente. Es activo frente a la mayor parte de cepas del virus con resistencia a los dos fármacos de su misma clase: efavirenz (Sustiva®, y en Atripla®) y nevirapina (Viramune®).

En México, se presentaron dos trabajos que abordaron la incidencia de erupciones cutáneas y de efectos sobre el sistema nervioso central. Tanto efavirenz como nevirapina se asocian al desarrollo de erupciones cutáneas, y se presume que se trata de un efecto de esta clase de medicamentos. En esta línea, los datos presentados en México, procedentes de los estudios de fase III llamados DUET [3], muestran que, al año de tratamiento, también hubo una mayor incidencia de erupciones entre las personas que tomaron etravirina (19%) en comparación con las que recibieron placebo (11%).

En general, no se trató de episodios graves, por lo que la tasa de abandono de etravirina por dicho motivo fue baja (2%). Afectó más a mujeres (30%) que a hombres (18%), se dio durante las dos primeras semanas de tratamiento y duró unos 15 días. Su aparición no se relacionó ni con los recuentos de CD4 ni con las concentraciones de fármaco en sangre.

Por otro lado, es conocido que efavirenz, por su grado de penetración en el sistema nervioso central, puede producir efectos secundarios de tipo neuropsiquiátrico, que incluyen problemas del sueño, cambios de humor e incluso depresión. Los datos presentados en México sugieren que etravirina no se comporta de la misma manera, puesto que no hubo diferencias entre el grupo de personas que tomaron este fármaco y aquellas que recibieron placebo. En ambos brazos, los efectos más comunes de este tipo fueron dolor de cabeza e insomnio. En ningún caso, estos efectos fueron graves y apenas causaron abandonos del fármaco [4].

Rilpivirina


Otro no análogo de nucleósido (ITINN), que también de­sarrolla Tibotec, es rilpivirina (igualmente conocida como TMC278). En este caso, su desarrollo se está planteando de modo que sea una posible alternativa a efavirenz en el inicio del tratamiento. En México, se dieron a conocer resultados a dos años de un estudio de fase II en el que se compararon tres dosis de rilpivirina, una vez al día, con efavirenz, junto a dos análogos de nucleósido en ambos casos [5]. Un 76% usó zidovudina y lamivudina (Combivir®), mientras que el 24% restante tomó tenofovir y emtricitabina (Truvada®).

Un total de 368 personas participaron en el ensayo, con un 33% de mujeres. Después de 96 semanas de terapia, y según un análisis por intención de tratamiento, los porcentajes de participantes con carga viral indetectable fueron similares en todos los grupos: 70-75%.

Los efectos secundarios fueron parecidos entre los grupos, excepto en algunos casos en los que se dieron con menos frecuencia con rilpivirina. Cabe destacar la erupción cutánea, cuya incidencia fue del 21% en el grupo con efavirenz, mientras que en los grupos con rilpivirina fue del 9%; los efectos secundarios en el sistema nervioso central se produjeron en el 31 y 48%, respectivamente, y los efectos adversos psiquiátricos en el 16 y 21%, también respectivamente. Los aumentos de lípidos, asimismo, fueron favorables a rilpivirina.

Según los autores del estudio, algunos de estos efectos podrían estar relacionados con la dosis. La investigación sigue y los ensayos de fase III, que ya están en marcha, exploran la viabilidad de una dosis pequeña de 25mg al día.
Destacado de texto

Y dos no análogos más…


Dos candidatos más de la clase de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN) prosiguen su desarrollo tras presentar en México datos favorables en sus primeros estudios en personas con VIH.

El IDX899, de Idenix Pharmaceuticals, ha mostrado actividad frente a virus resistentes a otros ITINN y virus salvajes en el tubo de ensayo. En los primeros estudios con 33 personas con VIH se registraron descensos medios de carga viral, al cabo de una semana, de 1,78, 1,78 y 1,83log10 con dosis de 800, 400 y 200mg una vez al día respectivamente; mientras que en el grupo que recibió placebo la carga viral aumentó un 0,05log10 [6].

Desde una media inicial de CD4 de 486,8 células/mm3, se observaron aumentos medios de CD4 de 66,3, 65,5 y 67,4 células/mm3, respectivamente, en el grupo que tomó IDX899, mientras que en el grupo con placebo hubo un descenso medio de 83,7 células/mm3. No se registraron abandonos del tratamiento ni efectos adversos graves que surgieran con él, ni tampoco anomalías de laboratorio.

Estos datos avalaron que siguiera el desarrollo de IDX899. Y así fue. El protocolo, no obstante, se cambió para añadir un grupo que tomara una dosis más reducida, de 100mg.

En un comunicado de prensa emitido el pasado mes de septiembre, Idenix Pharmaceuticals anunció la finalización del estudio y los resultados del grupo que tomó la dosis de 100mg [7], que registro una mediana de reducción de carga viral similar a la observada con las otras dosis (1,87log10 ) tras una semana de monoterapia.

Igualmente, tampoco se produjeron efectos adversos graves y ningún paciente abandonó el estudio. IDX899 continúa su desarrollo y se probará en combinación con otros antirretrovirales.

Otro ITINN cuyos primeros datos en personas con VIH se presentaron en México es el RDEA806, de Ardea Biosciences, el más avanzado de los dos no análogos de nucleósido que está desarrollando esta compañía californiana. Los resultados corresponden a un ensayo realizado en 48 hombres con VIH sin experiencia previa en la toma de antirretrovirales, que fueron repartidos aleatoriamente para recibir placebo o RDEA806 en cada uno de los cuatro grupos del ensayo durante 7 días y una sola dosis el día 8 por la mañana para una determinación farmacocinética [8].

Los grupos 1 y 2 tomaron RDEA806 en ayunas en forma de cápsula de liberación modificada con dosis de 400mg, dos veces al día, o 600mg, una vez al día. Los grupos 3 y 4 recibieron RDEA806 en forma de comprimido gastrorresistente de 800mg con comida, una vez al día, o 1.000mg sin comida, una vez al día.


Las reducciones de carga viral en el grupo con comprimidos gastrorresistentes una vez al día fueron comparables a las del grupo que tomó cápsulas de liberación modificada de 400mg. Se vieron reducciones medianas de carga viral de 1,8 a 2,0log10 copias/mL, mientras que en el grupo con placebo se vio una reducción de 0,09log10 copias/mL.

En general, el fármaco fue bien tolerado y no se dieron efectos adversos graves ni se interrumpió su toma prematuramente. No se produjeron erupciones cutáneas asociadas al tratamiento y no hubo diferencias en cuanto a los efectos secundarios en el sistema nervioso central entre los grupos con RDEA806 y el de placebo.

Datos presentados el pasado mes de octubre en la 48 edición del ICAAC [9] sugieren que RDEA806 tiene pocas posibilidades de presentar interacciones con otros antirretrovirales, pues tiene poca actividad sobre el citocromo CYP450. También hay indicios de que la alta barrera genética ya sugerida en estudios de laboratorio pueda traducirse en una menor probabilidad de desarrollo de resistencia en comparación con otros fármacos de su clase. Los estudios de fase IIb ya en marcha arrojarán más luz sobre estas potenciales cualidades.

Apricitabina


Apricitabina, un nuevo análogo de nucleósido en investigación, ha mostrado actividad frente a virus salvajes así como frente a virus con resistencia a otros fármacos de esta clase, como zidovudina (Retrovir®, y en Combivir® y Trizivir®), lamivudina (Epivir®, y en Kivexa® y Trizivir®) y emtricitabina (Emtriva®, y en Truvada® y Atripla®).

En México, se presentaron datos de seguridad a 48 semanas de un total de 51 personas con VIH con la mutación M184V y cuyo régimen antirretroviral con emtricitabina o lamivudina había fracasado [10]. Después de seis meses tomando dosis distintas de apricitabina y seis meses con la dosis de 800mg, los efectos secundarios asociados al fármaco fueron similares a los observados con lamivudina. No se refirió neuropatía periférica, ni toxicidad en la médula, ni aumentos de lactato, lipasa o lípidos en sangre. Tampoco se dio ningún caso de pancreatitis, erupción cutánea, ni toxicidad hepática o renal asociados a apricitabina.

En estudios anteriores se vieron reducciones de carga viral de 0,7log10 y de 0,9log10 tras tres semanas de tratamiento en comparación con lamivudina. En la actualidad, la compañía que desarrolla este antirretroviral, la australiana Avexa, está llevando a cabo un ensayo de fase III que comparará apricitabina (800 o 1.200mg, dos veces al día) con lamivudina y estudiará su seguridad. El ensayo finalizará en 2012.

Referencias:
  1. Markowitz M, Nguyen B Y, et al. Sustained antiretroviral efficacy of raltegravir as part of combination ART in treatment-naïve HIV-1 infected patients: 96-week data. XVII International AIDS Conference, 3-8 August 2008, Mexico City, abstract TUAB0102.
  2. Lennox J, DeJesus E, Lazzarin A, et al. STARTMRK, a phase III study of the safety and efficacy of raltegravir-based vs efavirenz-based combination therapy in treatment-naive HIV-infected patients. 48th Annual International Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). October 25-28, 2008. Washington, DC, abstract H-896a.
  3. A. Mills, B. Grinztejn, et al. The incidence of rash observed with the NNRTI etravirine in the Phase II DUET trials using pooled 48-week data. XVII International Conference, 3-8 August, Mexico City, poster TUPE0059.
  4. C. Katlama, T. Campbell, et al. Incidente and severity of nervous system and psychiatric events are similar with etravirine versus placebo: pooled 48-week data from the Phase III DUET studies. XVII International Conference, 3-8 August, Mexico City, poster TUPE0056.
  5. [Santoscoy M, Cahn P, et al. TMC278 (rilpivirine), a next-generation NNRTI, demonstrates long-term efficacy and tolerability in ARV-naïve patients: 96-week results of study C204. XVII International AIDS Conference, 3-8 August 2008, Mexico City, abstract TUAB0103.
  6. Zala C, Murphy R, et al. IDX899, a novel HIV-1 NNRTI with high barrier to resistance, provides supresión of HIV viral load in treatment naïve HIV-infected subjects. XVII International Conference, 3-8 August, Mexico City, Late Breaker, abstract THAB0402.
  7. Idenix Pharmaceuticals, Inc. Idenix Pharmaceuticals Announces Com­pletion of Proof-of-Concept Study for IDX899 in Treatment-Naive HIV-Infected Patients. News Release, 04/09/08.
  8. Moyle G, Boffit M, et al. Antiviral activity of RDEA806, a novel HIV non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, in treatment of naïve HIV patients. XVII Inter­national Conference, 3-8 August, Mexico City, Late Breaker Poster THAB0403.
  9. Moyle G, Boffito M, et al. RDEA­806, a Novel HIV Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, Shows Positive Outcome in Treatment of Naive HIV Patients. 48th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA).
  10. Cox S, Moore S, et al. Safety profile of apricitabine, a novel NRTI, during 24-week dosing in experienced HIV-1 infected patients. XVII International AIDS Conference, 3-8 August 2008, Mexico City, abstract TUAB0106.

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