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Novedades sobre microbicidas

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A finales del pasado mes de febrero, tuvo lugar en Nueva Delhi (la India) la Conferencia bienal ‘Microbicidas 2008’, donde se presentaron las últimas novedades obtenidas en la investigación de estas potenciales herramientas de prevención del VIH. En este artículo haremos una breve revisión de algunos de los trabajos hechos públicos.

Como era de esperar, un tema obligatorio tratado en la Conferencia fueron los resultados del primer ensayo de Fase III que se completa con un microbicida, en el que se estudió un compuesto en forma de gel denominado Carraguard® (un microbicida de primera generación, basado en carrageno, un derivado de algas que también se emplea como estabilizante y espesante alimentario). Dicho ensayo se prolongó a lo largo de un periodo de tres años y contó con mujeres voluntarias de Suráfrica.
Imagen: Microbicidas en estudio
Se produjeron 134 infecciones entre las mujeres que recibieron microbicida frente a 151 en las que tomaron placebo, una diferencia no significativa, por lo que la conclusión fue que, si bien el perfil de seguridad del producto era bueno, no demostró ser eficaz en la prevención del VIH.

Este decepcionante resultado ha puesto sobre la mesa la necesidad de contar con un método adecuado para determinar con precisión la adhesión al microbicida, puesto que en el estudio de Carraguard® se apreciaron grandes diferencias entre el nivel de adhesión declarado por las mujeres (aproximadamente el 96%) y el estimado al examinar los aplicadores usados (el 44% empleó el gel y sólo el 10% lo hizo en todas las relaciones sexuales).

Éste es un asunto crucial para poder valorar correctamente la acción del producto, y en este sentido, ya se están ensayando distintas estrategias para valorar la adhesión en los ensayos de microbicidas sin necesidad de depender exclusivamente de la propia declaración de las personas voluntarias.

Tenofovir en microbicida


En la Conferencia también se presentaron datos positivos respecto al estudio de Fase II en donde se probó la seguridad de un microbicida de segunda generación que contaba con tenofovir (un análogo de nucleótido [ITINt]) como agente activo. La formulación tópica de tenofovir fue desarrollada por la compañía Gilead Sciences, que cedió la licencia al Partenariado Internacional por los Microbicidas (IPM, en sus siglas en inglés).

El plan ahora es efectuar nuevos ensayos para evaluar mejor la seguridad del gel con tenofovir, así como la adhesión de las participantes y su efectividad para prevenir el VIH.

Cabe señalar que dentro de la estrategia de IPM está la obtención de licencias libres de derechos para desarrollar microbicidas a partir de fármacos anti–VIH que le permiten, en caso de que prueben ser eficaces, producirlos y distribuirlos en países con recursos limitados sin tener que abonar las regalías a las empresas farmacéuticas.

Así, además del acuerdo con Gilead Sciences, el Partenariado tiene acuerdos similares con Tibotec, Merck, Bristol–Myers Squibb (BMS) y con Pfizer (el último hasta la fecha, por el que se cedieron los derechos de maraviroc, fármaco recientemente aprobado en España).

Microbicidas rectales


Por lo general, al hablar de microbicidas se suele pensar en productos vaginales, ya que la investigación con microbicidas rectales no está tan avanzada. La percepción generalizada respecto a este tipo de microbicidas es que están dirigidos, fundamentalmente, a poblaciones de hombres gays, sin embargo, suele olvidarse que muchas parejas heterosexuales también realizan sexo anal; de hecho, en números absolutos, más mujeres que hombres gays practican este tipo de sexo, por lo que, de obtenerse un producto, se podría beneficiar un abanico más amplio de población.

En la Conferencia de la India se presentaron datos sobre un microbicida de aplicación anal de segunda generación (que contiene un fármaco de la familia de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido [ITINN] denominado UC–781). Aunque el estudio está diseñado principalmente para examinar la aceptabilidad del producto, los primeros resultados son prometedores y muestran que éste es seguro y que podría ser eficaz, aunque todavía se mantiene el protocolo tipo ciego y no se sabrá con seguridad hasta finales de este año. Un aspecto interesante de este estudio es que emplea un método novedoso para determinar la toxicidad y la eficacia del producto mediante la realización de unas biopsias sencillas e indoloras que podrían ser muy útiles en otros ensayos.

Protección a los hombres


Otro estudio interesante presentado en la Conferencia ‘Microbicidas 2008’ planteó la posibilidad de que, en determinadas condiciones, los microbicidas vaginales podrían tener un mayor efecto protector en los hombres que en las propias mujeres. Esta paradójica conclusión está relacionada con una de las principales preocupaciones que suscitan los microbicidas de segunda generación: la aparición de resistencias a los fármacos incluidos en el microbicida. El modelo matemático empleado en el estudio llegó a ese resultado al suponer el caso de que el principio activo del microbicida tuviera un alto nivel de absorción sistémica y la adhesión de las mujeres fuera baja, ya que, en esas circunstancias, podrían seleccionarse virus resistentes al fármaco contenido en el microbicida. En este escenario, se produciría una mayor reducción de muertes por sida en hombres que en mujeres, ya que, en el caso de los primeros, sólo adquirirían las cepas resistentes si se expusieran a ellas, mientras que las mujeres las de­sarrollarían directamente.

Hasta ahora, el número de personas en los estudios cuyo virus acaba desarrollando resistencias es muy bajo; esto se debe a que, durante los ensayos, se realizan pruebas del VIH y se comprueba la presencia de resistencias. En caso de detectarlas, a las personas voluntarias se les proporciona una terapia adecuada; sin embargo, es de suponer que, en muchos países en vías de desarrollo, estas condiciones no se cumplirían una vez estuviera el producto en el mercado.

Microbicidas de tercera generación


En la actualidad, se están realizando estudios en los que se utiliza ingeniería genética para modificar algunas de las bacterias presentes de forma natural en la vagina, con el fin de que produzcan, in situ, microbicidas que impedirían la infección por VIH (una estrategia que empieza a denominarse ‘microbicidas de tercera generación’). En la Conferencia ‘Microbicidas 2008’, se comentó un estudio en el que se alteró genéticamente una bacteria de la familia Lactobacillus de modo que produjera en la propia vagina el microbicida cianovirina–N (una sustancia con gran potencial, pero cuya elaboración por métodos tradicionales tendría un precio prohibitivo). Los primeros resultados son alentadores, ya que se consiguió que las bacterias modificadas colonizaran la vagina y generaran el microbicida, pero aún se necesita hacer más pruebas para saber si las bacterias son capaces de originar suficiente cianovirina–N como para tener un efecto microbicida.

La investigación en microbicidas está ampliando el conocimiento en este campo, pero tras el fracaso de Carraguard® (el producto más avanzado), parece poco probable que pueda ponerse un microbicida en el mercado en un futuro próximo.

Qué son los microbicidas


Son unas sustancias que, aplicadas en la vagina o en el ano, impedirían la transmisión del VIH durante las relaciones sexuales; no obstante, la mayor parte de los progresos se centra en los productos vaginales más que en los anales.

Hasta ahora, ningún microbicida ha superado todas las fases de ensayo clínico necesarias para su aprobación, pero eso no impide que se sigan investigando distintas formulaciones de aplicación (en forma de gel, de película, de supositorio, de anillo intravaginal, etc.) para intentar hacer su uso menos frecuente y más atractivo en las usuarias y usuarios finales, algo fundamental para favorecer su aceptación y empleo generalizados.

Independientemente del modo de aplicación, los microbicidas pueden clasificarse en:
  • Microbicidas de primera generación. Actúan de dos formas distintas: adhiriéndose de forma electrostática al virus (como es el caso de Carraguard® y PRO2000) para impedir que éste se una a sus células diana en la vagina o modificando las condiciones de la vagina de modo que se crea un entorno más hostil para el virus (ej.: Buffergel®, Acidform y Lactin–V). Como se puede deducir de lo dicho, su actividad no es específica frente al VIH.
  • Microbicidas de segunda generación. Para su elaboración, se parte de compuestos antirretrovirales (de forma aislada o en combinación) que actúan de manera específica sobre el VIH o las células que infecta. Se espera que los microbicidas que actúen sobre el ciclo vital del virus antes de la fase de integración tengan más posibilidades de prevenir la infección, ya que evitarían que se produzca la inserción permanente del genoma viral en el de la célula huésped. Por lo general, las familias de microbicidas en desarrollo se dividen en dos grandes categorías: inhibidores de la entrada e inhibidores de la transcriptasa inversa.
  • Por último, podríamos considerar microbicidas de tercera generación a aquéllos que se obtienen haciendo uso de la ingeniería genética para alterar la flora bacteriana presente en la vagina, de modo que genere, in situ, sustancias microbicidas (por ejemplo, la modificación de las bacterias Lactobacillus para producir el microbicida cianovirina–N).

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