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  1. Lo+Positivo 39, primavera 2008
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Riesgo de infarto con abacavir y didanosina: estado de la cuestión

En la XV Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI), celebrada el pasado mes de febrero en Boston (EE UU), se presentó un póster del estudio D:A:D (siglas en inglés de recopilación de datos sobre efectos adversos de los fármacos anti-VIH) que arrojó unos resultados sorprendentes.

Según este gran estudio observacional y prospectivo realizado con más de 33.000 pacientes con VIH repartidos en 11 cohortes en Europa, Australia y EE UU, el uso reciente de abacavir (Ziagen®, y coformulado en Kivexa® y Trizivir®) y didanosina (ddI, Videx®) está asociado a un mayor riesgo de infarto.

Antecedentes del estudio D:A:D


Dentro de la clase de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIN), los dos análogos de la timidina, estavudina (d4T, Zerit®) y zidovudina (AZT, Retrovir® y coformulado en Combivir® y Trizivir®), están asociados con dislipemia, intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina, todos ellos factores de riesgo de infarto de miocardio (IM).

Imagen. Riesgo de infartoSin embargo, a diferencia de lo que sucede con los inhibidores de la proteasa (IP), apenas se ha investigado acerca de la relación entre los análogos de la timidina y la incidencia de enfermedad cardiovascular. Por este motivo, el estudio presentado en la CROI tenía inicialmente como objetivo primordial explorar la relación entre la exposición a estavudina y zidovudina y el riesgo de infarto.

Como los IP suelen prescribirse en combinación con ITIN, se realizaron en este estudio los mismos análisis para otros fármacos de esta clase: abacavir, didanosina y lamivudina (3TC, Epivir®), para los cuales había suficiente exposición en la cohorte D:A:D. En cambio, no se incluyó emtricitabina (FTC, Emtriva® y coformulada en Truvada® y Atripla®) ni tenofovir (Viread® y coformulado también en Truvada® y Atripla®) ya que, por su introducción posterior en el mercado, no se disponía de datos suficientes sobre ellos.

Resultados sorprendentes


El estudio D:A:D, actualmente en curso, comenzó en 1999 con la finalidad de examinar los efectos secundarios a largo plazo de los medicamentos frente al VIH, y desde entonces ha recabado datos de 33.347 pacientes de 212 centros médicos repartidos en tres continentes durante una media de 5 años.
En el caso que nos ocupa, se realizó un seguimiento prospectivo equivalente a 157.912 persona-años y 517 pacientes sufrieron un infarto (un 98% de los cuales se produjo entre personas expuestas a uno o más ITIN).
Tras analizar los resultados, no se encontró que el uso acumulativo ni reciente (definido como uso actual o dentro de los últimos seis meses) de zidovudina, estavudina o lamivudina incrementara la incidencia de IM.

Por el contrario, el uso acumulativo de abacavir y didanosina se asoció de modo significativo a un aumento del riesgo de ataque al corazón (riesgo relativo [RR] por año de uso de 1,14 para abacavir [IC95%: 1,08-1,21; p<0,01] y de 1,06 para ddI [IC95%: 1,01-1,12; p=0,03]. En un modelo de análisis circunscrito al empleo reciente también se predijo un aumento del riesgo de infarto de miocardio (RR por año de uso de 1,90 y 1,49 para abacavir y ddI, respectivamente; p<0,01). En un tercer modelo, se pronosticó un mayor riesgo de IM con la utilización reciente de estos dos fármacos, pero no con el pasado.
Los investigadores sopesaron la posibilidad de que un sesgo de selección en el estudio explicase estos inesperados resultados, ya que, por su perfil lipídico neutro, abacavir y ddI tienden a prescribirse a l@s pacientes que presentan un riesgo cardiovascular preexistente elevado. Sin embargo, tras ajustar el análisis para los factores de riesgo subyacente, los resultados apenas variaron.

En sus conclusiones, los autores del estudio D:A:D aseguran que, contrariamente a la hipótesis inicial, “el uso de análogos de la timidina no se asocia con un mayor riesgo de infarto de miocardio”; sin embargo, “de forma sorpresiva, el empleo reciente de abacavir y ddI se asocia con un aumento del riesgo [relativo] de infarto de un 90% y un 49%, respectivamente”. Este riesgo –cuya explicación biológica se desconoce– es reversible, independiente del tiempo de uso y más acusado en pacientes con riesgo cardiovascular subyacente.

Los investigadores se explican


Ante el carácter inesperado de los resultados y dada la alarma que la difusión de los mismos ha originado, el Comité Directivo del D:A:D ha emitido un comunicado de prensa para contextualizar las conclusiones de la investigación y disipar, en la medida de lo posible, las dudas que l@s usuari@s de abacavir y ddI pudieran tener.

En primer lugar, en sus declaraciones, el propio Comité responsable del estudio recuerda que, si bien éste se ha hecho a partir de “un gran número de pacientes durante un largo periodo de tiempo”, se trata de un estudio observacional, no de un "ensayo clínico en el que los pacientes se hayan distribuido de forma aleatoria para recibir uno u otro fármaco, por lo que resulta imposible excluir del todo la posibilidad de que los hallazgos se deban a un sesgo". No obstante, prosigue, "los autores examinaron esta posibilidad en profundidad y no pudieron encontrar ninguna prueba de sesgo apreciable”.
En segundo lugar, el comunicado señala que “el efecto de abacavir y ddI fue más acusado en términos absolutos en pacientes con un riesgo cardiovascular subyacente debido a otros factores (como una mayor edad, fumar, diabetes y niveles elevados de colesterol). Por lo tanto, las implicaciones clínicas de los resultados del estudio deben tener en cuenta el riesgo cardiovascular subyacente de cada paciente".

En tercer lugar, el Comité del D:A:D relativiza el supuesto aumento del riesgo de IM atribuible a abacavir al ponerlo en relación con el riesgo que representa consumir cigarrillos (un 1,9 frente a un 2,0-3,0, o –si se prefiere–, un 90% frente a un 100%-200%, respectivamente). Dicho con otras palabras, una persona que fume y tome abacavir tiene, en términos relativos, un riesgo sustancial de sufrir un ataque al corazón, pero para alguien que se encuentre en un caso así, “dejar de fumar reduciría más el riesgo de sufrir un ataque al corazón y otras enfermedades graves que abandonar abacavir".

Por último, “l@s autores del estudio recomiendan a l@s pacientes que están recibiendo abacavir o ddI que consulten y sopesen con su médico si es apropiado introducir alguna modificación en su régimen antirretroviral”. Ante todo, subrayan, “l@s pacientes no deberían interrumpir la toma de ningún fármaco sin hablarlo previamente con su médico". El comunicado nos recuerda que la decisión sobre continuar o no con estos fármacos dependerá de la existencia de otros factores de riesgo de IM y de las combinaciones antirretrovirales disponibles para cada individuo.

Riesgo relativo y absoluto: ¿de qué estamos hablando?


De igual modo, el Comité aclara que el aumento del 90% del riesgo de infarto es relativo, esto es: se trata de un aumento con respecto a alguien que no tome este fármaco. Sin embargo, el riesgo real o absoluto de IM en la cohorte D:A:D en su conjunto es todavía bajo: un paciente de cada 64 (aproximadamente un 1,6%) en 5 años.

No obstante, también es preciso advertir, una vez más, que el riesgo real que cada un@ afronta al tomar abacavir o ddI depende de su historia médica; es decir, si el riesgo subyacente (el que se deriva de otros factores) de padecer un IM es muy bajo, añadir a ese riesgo un 90% no significa gran cosa. Pero si el riesgo subyacente es ya de por sí alto o muy alto, entonces la situación cambia de forma sustancial.

Los laboratorios responden


Imagen: Riesgo de infarto abacavir y didanosinaPor su parte, tras difundirse los resultados de este estudio, GlaxoSmithKline (GSK), la farmacéutica titular de los medicamentos que contienen abacavir, llevó a cabo una revisión retrospectiva de 54 ensayos clínicos con más de 14.000 pacientes, de l@s cuales más de 9.600 recibieron abacavir. Los resultados de los análisis de GSK entran en contradicción con los del estudio D:A:D, puesto que no han encontrado ningún aumento del riesgo de infarto de miocardio (con una tasa de IM de 1,7 por 1.000 persona-años en aquellos participantes que habían tomado abacavir en comparación con una tasa del 2,4 por 1.000 persona-años para quienes no habían estado expuest@s al fármaco).

Asimismo, GSK sostiene que las conclusiones del estudio D:A:D resultan sorprendentes por cuanto no parece haber ninguna razón biológica en el funcionamiento de abacavir que explique el supuesto aumento del riesgo de IM. De hecho, la farmacéutica recuerda que, “a menudo, se ha preferido abacavir a causa de su favorable perfil lipídico y glucósido". En todo caso, GSK manifiesta que sigue trabajando junto con el grupo D:A:D para aclarar la situación.

A este respecto, l@s autores del editorial del 2 de abril de 2008 de la prestigiosa revista The Lancet han criticado el análisis de GSK por basarse “sólo en 18 infartos de miocardio", y porque los estudios en los que se apoya “no están diseñados para hallar episodios [adversos] poco frecuentes”.

Las agencias reguladoras de EE UU y Europa se pronuncian


La Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU (FDA, en sus siglas en inglés) ha emitido un comunicado a propósito del estudio D:A:D en el que advierte que está estudiando los datos disponibles y que aún es pronto para tomar ninguna medida reguladora, por lo que evita pronunciarse sobre el fondo del asunto mientras no disponga de más información. Considera, además, que los análisis de D:A:D son “incompletos”, al no evaluar el riesgo de IM de ­tenofovir y emtricitabina, otros dos fármacos de la clase de los ITIN. En cuanto a los análisis llevados a cabo por GSK y Bristol Myers Squibb (BMS) sobre abacavir y ddI, respectivamente (resultados que no han evidenciado ningún aumento del riesgo de IM con estos fármacos), la FDA los considera “no concluyentes”.

A la espera de que se ultime la evaluación que está llevando a cabo, la FDA no considera probada la relación causal entre IM y abacavir y ddI, pero aconseja a pacientes y médic@s que sopesen los riesgos y beneficios de los diferentes fármacos que emplean, incluyendo los dos ITIN mencionados.
Por otra parte, la Agencia Europea del Medicamento a través del Comité de Medicamentos para Uso Humano y de su Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia (EMEA, CHMP, PhvWP, respectivamente, en sus siglas en inglés) ha emitido un comunicado, con fecha dos de abril, en el que se afirma –en sintonía con la FDA– que: “Los datos disponibles no permiten extraer una conclusión definitiva sobre la asociación entre el uso de abacavir y un aumento del riesgo de infarto de miocardio." Asimismo, añade que, en este momento, no se requiere ningún cambio relativo al etiquetado de abacavir y señala que es necesaria mayor información para determinar el riesgo de infarto de miocardio con medicamentos que contengan este fármaco. La EMEA ha solicitado información sobre estudios epidemiológicos en curso para poder valorar plenamente este riesgo.

El comunicado de la EMEA recomienda que “l@s pacientes continúen tomando la medicación y consulten con su médic@ cualquier preocupación que tengan", y concluye abogando para que se tomen medidas “con el fin de minimizar o controlar los factores de riesgo modificables, como el consumo de tabaco, la hipertensión, la hiperlipemia y la diabetes mellitus tipo 2”.
En la línea de las recomendaciones de la FDA y la EMEA, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) recomienda a l@s pacientes que hablen con su médico en caso de duda, mientras pide a l@s facultativ@s que prescriben abacavir o ddI: “que controlen o minimicen los diferentes factores de riesgo conocidos de sufrir un infarto”.

Revisión de directrices


Por último, el borrador de las directrices para el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana de la Asociación Británica del VIH (BHIVA, en sus siglas en inglés) también se ha hecho eco del estudio D:A:D y, aunque reconoce que son necesarios más análisis, aconseja tener precaución a la hora de elegir "Kivexa® en pacientes con un elevado riesgo de enfermedad cardiovascular”. Dado que estas directrices marcan tendencia a escala internacional, es interesante que el borrador recomiende Truvada® (tenofovir y FTC) como combinación preferente en pacientes naive y relegue Kivexa® como combinación alternativa.

Al cierre de esta edición, hemos sabido que el panel que elabora las directrices de tratamiento del VIH en EE UU, en consonancia con la FDA, ha comunicado que, de momento, no piensa efectuar cambios en sus recomendaciones por considerar que los datos disponibles todavía no son concluyentes.

¿En qué quedamos?


En resumen, en este momento no es posible adoptar una posición inequívoca, ya que los resultados del estudio D:A:D no son definitivos y están siendo revisados por diferentes grupos de investigación y por las agencias del medicamentoeuropea y estadounidense; así pues, es aconsejable cierta cautela. Cabe esperar que, en breve, se produzcan novedades. Mientras tanto, hasta que no haya más información, si una persona está tomando abacavir o ddI y presenta un alto riesgo cardiovascular subyacente (nivel elevado de colesterol, hiperlipemia, hipertensión, diabetes, tabaquismo, historial familiar de enfermedad cardiovascular, etc.), debería valorar con su médic@ qué decisión tomar para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular. En cualquier caso, bajo ningún concepto es aconsejable interrumpir la medicación sin consultar previamente con el médico.

Fuente: Hivandhepatitis.com / thebody.com / Elaboración propia.
Referencias:
  • Sabin C, Worm S, Weber R, et al, and the D:A:D Study Group. Do thymidine analogues, abacavir, didanosine and lamivudine contribute to the risk of myocardial infarction? The D:A:D study. In: Program and abstracts of the 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 3-6, 2008; Boston, Mass. Abstract 957c.
  • The D:A:D Steering Committee. Position statement on recent use of abacavir and didanosine, but not of thymidine analogues, is associated with risk of myocardial infarction. Copenhaghen HIV Programme. February 4, 2008.
  • D:A:D study group. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. The Lancet. Published online 2nd April 2008.
  • Stein JH and Currier JS. Risk of myocardial infarction and nucleoside analogues. The Lancet. Published online 2nd April 2008.
  • Abacavir and the potential risk of myocardial infarction. Correspondence The Lancet Early Online Publication, 2 April 2008.
  • GSK says its abacavir trials show no heart attack risk Adam Legge, Wednesday, April 02, 2008.
  • Comunicado de la EMEA: Further data needed to determine risk of heart attack with abacavir. April 2 2008. www.emea.europa.eu.
  • Early Communication about an Ongoing Safety. Review of Ziagen (Abacavir) and Videx (Didanosine). US Food and Drug Administration.
  • Community Statement: GSK Statement in Response to D:A:D Data on Abacavir.
  • SMarc Meachem, Product Communications, GlaxoSmithKline. March 27, 2008.
  • BHIVA guidelines for the treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy 2008.
  • Com. sobre riesgos de medicamentos para profesionales sanitarios. Nota inf. Agencia Española del Medicamento 03/04/08.
  • DHHS Adults and Adolescents Antiretroviral Treatment Guidelines Panel. Communication Regarding Abacavir. April 4, 2008. http://AIDSinfo.nih.

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