gTt-VIH

Durante el segundo semestre de 2007 se han celebrado algunas de las conferencias más destacadas sobre la infección por VIH. Las ciudades de Sydney (4 IAS), Chicago (47 ICAAC) y Madrid (11 EACS) han sido los escenarios elegidos para presentar los últimos avances en la investigación, tratamiento, prevención y cuidados del VIH. Os ofrecemos una puesta al día a la luz de los datos más importantes sobre nuevos fármacos antirretrovirales.

Nuevos fármacos en personas naive

Cada vez hay indicios más sólidos que indican que el inicio temprano del tratamiento antirretroviral podría ser más beneficioso que su retraso. Hasta este año, las directrices europeas (EACS) recomendaban iniciar tratamiento cuando el recuento de células CD4 descendía por debajo de las 200 células/mm³. Ahora, la Sociedad Europea del SIDA ha actualizado sus directrices y recomienda iniciar antes la terapia para el VIH, cuando los recuentos de CD4 caen por debajo de las 350 células/mm³ (1). Los datos procedentes de varios estudios clínicos muestran que las personas con recuentos de CD4 entre 201 y 350 células/mm³ que no toman tratamiento tienen mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares y diferentes tipos de cáncer que las personas que están en tratamiento con recuentos similares. Los nuevos medicamentos para el VIH –más tolerables, con menor número de pastillas, pautas más cómodas de tomar y muchas más opciones en caso de resistencia– facilitarían el inicio del tratamiento y permitirían preservar la robustez del sistema inmunológico.


La llegada de nuevos medicamentos amplia las opciones de tratamiento para las personas con VIH. Aunque los compuestos en investigación están dirigidos principalmente para el tratamiento de personas con amplia experiencia en el uso de antirretrovirales –y especialmente de aquéllas que presentan resistencias a múltiples familias de fármacos_, varios son los ensayos clínicos que están evaluando si su uso también podría estar indicado en el tratamiento de primera línea, es decir en personas que inician tratamiento por primera vez (lo que se conoce con el nombre de población ‘naive’).

Éste es el caso de darunavir (Prezista^®, DRV), un inhibidor de la proteasa (IP) cuya comercialización en España se producirá en breve. ARTEMIS es un ensayo clínico que compara la eficacia y seguridad de DRV/r con lopinavir/ritonavir (LPV/r, Kaletra^®), el IP más ampliamente utilizado como terapia de inicio (2). En este estudio se utilizó una dosificación de 800mg de DRV potenciado con 100mg de RTV (ritonavir) una vez al día; en el caso de LPV/r, la dosificación fue de 400/100mg dos veces al día u 800/200mg una vez al día (la pauta de dosificación de una vez al día de Kaletra^® está aprobada actualmente en EE UU). L@s participantes de ambos grupos tomaron los medicamentos asignados junto con tenofovir y emtricitabina (Truvada^®). Los datos de este estudio muestran que ambos fármacos presentan respuestas virológicas similares (es decir, la capacidad para reducir la carga viral del VIH a niveles indetectables, por debajo de 50 copias/mL). Por lo que los investigadores afirman que DRV/r no es inferior a Kaletra^® en personas que inician tratamiento por primera vez e incluso podría decirse que DRV/r muestra un ligera ventaja sobre LPV/r en aquellas personas que empezaron a tomar DRV/r con una carga viral superior o igual a 100.000 copias/mL. En cuanto a los efectos secundarios, el estudio ARTEMIS halló niveles más bajos de colesterol total y de efectos secundarios gastrointestinales entre las personas que tomaron DRV/r.

Maraviroc (MVC, Celsentri^®) es otro medicamento que podría ser un candidato para personas con VIH que nunca antes han tomado terapia antirretroviral. Este fármaco actúa bloqueando una de las membranas de la superficie de la célula CD4 (el correceptor CCR5) y que el virus utiliza para unirse a ella y penetrar en su interior. Como terapia inicial, tiene el inconveniente de requerir la realización previa y necesaria de una prueba que determine si el virus de la persona candidata a tomar maraviroc utiliza el correceptor CCR5 para unirse a la célula (véase recuadro 1) y pueda beneficiarse así del fármaco. La prueba de tropismo hasta la fecha es cara, poco precisa y requiere un período de 6 a 8 semanas para conocer  sus resultados. La comparación de maraviroc con un fármaco ampliamente utilizado en primera línea podría arrojar más luz sobre si es una buena opción para personas ‘naive’.

Caja 1: terapia optimizada de base, TBO
Se trata de una combinación de fármacos que han sido seleccionados según los resultados de pruebas de resistencias y la historia de tratamientos de cada sujeto en particular en el contexto de un ensayo clínico en el que participan personas con experiencia previa en uso de antirretrovirales. Así, cada participante en un mismo estudio puede estar tomando fármacos distintos como parte de su TBO.


Éste es precisamente el objetivo del estudio MERIT, que compara la seguridad y eficacia de MVC con efavirenz (EFV, Sustiva^®), ambos coadministrados con Combivir^® (AZT/3TC) (3). La dosis de MVC fue de 300mg, una o dos veces al día (el brazo de dosificación de una vez al día de MVC se interrumpió en enero de 2006), y la de EFV, 600mg una vez al día. El estudio fijó como objetivo principal el porcentaje de personas que conseguían reducir su carga viral por debajo de las 400 copias y las 50 copias a la semana 48. Los hallazgos del estudio muestran que más personas interrumpieron la toma de MVC por falta de eficacia (11,9% -MVC- frente a 4,2% -EFV-), mientras que más pacientes de brazo de EFV dejaron de tomarlo como consecuencia de los efectos secundarios (13,6% -EFV- frente a 4,2% -MVC-). L@s investigadores llegan a la conclusión de que MVC no sería inferior a EFV según el criterio de valoración de un descenso de la carga viral por debajo de las 400 copias/mL (70,6% frente a 73,1%); sin embargo, MVC no pudo mostrar la no inferioridad frente a EFV (véase recuadro 2) según el criterio de valoración de conseguir la indetectabilidad viral (menos de 50 copias/mL) a la semana 48 (65,3% frente a 69,3%). Como consecuencia de los modestos resultados de este ensayo, a los que habría que sumar su actual esquema de dosificación de dos veces al día y la realización de la prueba de tropismo previa, parece difícil justificar el uso de MVC en personas naive a los antirretrovirales, por lo menos hasta que no se disponga de más información que clarifique el porqué de las diferencias observadas.

Caja 2: ensayos de no inferioridad
En la investigación de nuevos fármacos, los estudios de no inferioridad comparan el candidato a antirretroviral con medicamentos que suelen ser el estándar de tratamiento. En este tipo de ensayos se pretende mostrar que el fármaco en estudio tiene efectos similares o no inferiores sobre un evento clínico determinado a los observados con el tratamiento estándar. De demostrarse, el nuevo candidato podría utilizarse sobre la base de otras posibles ventajas –por ejemplo, una mejor dosificación– o como una opción para quienes no pueden utilizar el o los tratamientos estándar –por ejemplo, por toxicidad–.

Raltegravir (RAL, Isentress^® o MK-0518) es otro compuesto que, aunque desarrollado inicialmente para personas con VIH multirresistente, podría llegar a ser un candidato prometedor para personas sin experiencia en tratamientos. Este medicamento actúa inhibiendo la acción la integrasa, una enzima que el VIH utiliza para acoplar o integrar su material genético en el ADN de la célula que está infectando. Como consecuencia de la inhibición de la integrasa, el virus es incapaz de completar su proceso de replicación e infectar así nuevas células.

El Protocolo 004 es un estudio de Fase IIb en el que se evalúa el uso de este medicamento en personas que inician tratamiento por primera vez (4). A l@s participantes se les distribuyó de forma aleatoria para recibir durante dos semanas o monoterapia con diferentes dosis de RAL (100, 200, 400 y 600mg dos veces al día) o placebo. A continuación, tod@s ell@s iniciaron una terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), añadiendo tenofovir y 3TC los que tomaban RAL, y efavirenz, tenofovir y 3TC los que tomaban placebo. Los resultados iniciales de este estudio, del que actualmente se conocen datos a 48 semanas, mostraron en el grupo de RAL un descenso muy notable de la carga viral durante las primeras escasas semanas en comparación con el grupo que tomaba efavirenz. Después de 24 semanas, los resultados entre todos los grupos de dosificación de RAL y efavirenz fueron similares, con una pequeña tendencia hacia una mejor supresión virológica con las dosis más altas de RAL. A las 48 semanas, tod@s l@s participantes en el grupo de RAL pasaron a tomar una dosis de 400mg dos veces al día, que es la dosis actualmente en desarrollo.

Los datos de RAL a 48 semanas también fueron favorables en términos de seguridad y tolerabilidad, dado que las personas tratadas con este medicamento desarrollaron menos efectos secundarios neuropsiquiátricos y tuvieron mejor perfil lipídico (niveles de grasas) que las personas que tomaron EFV. A la luz de todos estos datos, raltegravir podría desempeñar un papel importante en el tratamiento inicial.

Otro medicamento experimental, rilpivirina (RIL, TMC-278), de la familia de los no análogos de nucleósido, ha mostrado ser comparable a otro fármaco de su misma familia, EFV, a la hora de reducir la carga viral e incrementar los CD4 durante 48 semanas en personas que inician tratamiento por primera vez. El estudio C204 (5), de 96 semanas de duración, compara tres dosis diarias de RIL (25, 75 y 150mg) con EFV (600mg una vez al día) en 368 personas naive a los antirretrovirales, que tenían al principio del estudio cargas virales de aproximadamente 70.000 copias/mL y recuentos de CD4 de aproximadamente 200 células/mm³. La proporción de personas que alcanzaron la indetectabilidad viral (<50 copias/mL) a la semana 48 fue prácticamente similar en ambos grupos: un 81% entre las personas que tomaron EFV y entre las que tomaron 25, 75 y 150mg de RIL, 81%, 80% y 77%, respectivamente. De la misma manera tampoco se observaron diferencias significativas en la evolución de los recuentos de CD4.

Sin embargo, sí que resultó llamativo el perfil de seguridad de RIL en comparación con Sustiva^®: las personas que tomaron RIL tuvieron menos probabilidades de desarrollar la mayoría de los efectos secundarios que se han asociado normalmente al uso de EFV, entre los cuales se incluyen exantema, mareos y alteraciones del sueño. No obstante, la incidencia de trastornos psiquiátricos, como por ejemplo depresión e insomnio, fue similar entre ambos grupos de tratamiento.

Se ha decidido que la dosis que se utilice de ahora en adelante en el desarrollo de RIL sea la de 75mg. Si los futuros ensayos confirman su eficacia y su perfil favorable de efectos secundarios, este nuevo no análogo de nucleósido podría llega a ser una opción útil para personas que inician tratamiento antirretroviral. Además, sus desarrolladores esperan que RIL también pueda usarse para tratar a mujeres con VIH embarazadas, aunque todavía es un poco pronto para afirmarlo con seguridad.

Nuevos fármacos en personas pretratadas

La llegada de los nuevos medicamentos en investigación –y nuevas familias de fármacos_, que se añadirán a corto o medio plazo al arsenal terapéutico del VIH introducirá un cambio sustancial en el tratamiento de la infección por VIH en general, y de las personas con amplia experiencia en el uso de antirretrovirales en particular.

Las recomendaciones internacionales, entre las que se incluye la última actualización de las directrices de la Sociedad Clínica Europea del SIDA  (EACS), subrayan que la prioridad número uno en el tratamiento de la infección por VIH debería ser conseguir la indetectabilidad viral, incluso en personas con una amplia experiencia en el uso de terapia antirretroviral y con virus resistente a los fármacos disponibles (6).  En este escenario, las directrices de tratamiento recomiendan que las personas multitratadas inicien un nuevo régimen que incluya, como mínimo, dos medicamentos a los que su VIH sea todavía sensible. La irrupción inminente de nuevos fármacos abre nuevas posibilidades a la individualización del tratamiento antirretroviral.

El inhibidor de la proteasa darunavir en un origen fue concebido químicamente para que pudiera ser eficaz en personas que tenían mutaciones previas y múltiples a los IP. Los estudios de Fase III POWER 1 y 2, que fueron diseñados para evaluar la seguridad y la eficacia de DRV en comparación con otros IP, están dando buenos resultados en personas con amplia experiencia en tratamientos y con resistencia documentada a los IP (7). Los datos muestran que las personas que reciben 600/100mg de DRV/r dos veces al día tienen respuestas virológicas –descenso de la carga viral– e inmunológicas –aumentos de CD4– más elevadas que aquellas personas que tomaron otros IP que servían de comparación en estos estudios. A la semana 48, un 62% y un 16%, respectivamente, consiguieron una reducción de la carga viral igual o superior a 1 log₁₀ copias/mL.

Los análisis de eficacia a 96 semanas incluyeron a personas que participaban en los estudios POWER 1 y 2 y que habían estado tomando desde el principio de los ensayos o la dosis de 600/100mg de DRV/r o un inhibidor de la proteasa comparador, ambos junto a una terapia de base optimizada (véase recuadro 3) (7). El criterio de valoración principal de este análisis fue la proporción de personas que conseguían una reducción de la carga viral igual de 1 o más  log₁₀ copias/mL; los criterios de medición secundarios fueron el porcentaje de personas que lograban reducir su carga viral por debajo de 50 copias/mL, el cambio en la carga viral desde el inicio del estudio y el cambio en los recuentos de CD4.


Caja 3: tropismo viral
Para que un virus pueda introducirse en una célula e iniciar así su proceso de reproducción, necesita ‘anclarse’ a al menos dos proteínas (receptores o correceptores) de la superficie de la célula: el receptor CD4 y el correceptor CCR5. Sin embargo, algunas formas del VIH prefieren utilizar otro correceptor, el CXCR4. Es más, hay poblaciones virales compuestas por virus que utilizan indistintamente un correceptor u otro (llamados duales), e incluso las hay que son una mezcla de virus CCR5, CXCR4 y duales (poblaciones mixtas).

El análisis incluyó a 131 personas que habían recibido 600/100mg de DRV/r dos veces al día y 124 que recibieron un IP comparador. Los 255 participantes alcanzaron las 96 semanas o abandonaron antes (un 33% en el grupo de DRV y un 87% en el grupo de los que tomaban IP). A la semana 96, un total de 74 personas (56%) que tomaban DRV/r alcanzaron el criterio principal de valoración, es decir una reducción de la carga viral igual o superior a 1 log₁₀ en comparación con tan sólo 12 personas (10%) de los que tomaron otros IP; la diferencia fue estadísticamente significativa. La indetectabilidad viral (<50 copias/mL) a la semana 96 fue alcanzada por 51 personas (39%) en el grupo de DRV/r y por 11 (9%) en el grupo de IP; de nuevo, la diferencia fue estadísticamente significativa. Por otro lado, de las 59 personas (45%) en el grupo de DRV/r que consiguieron a la semana 48 la indetectabilidad viral, 47 (80%) mantuvieron esta respuesta a la semana 96. En el grupo de IP, de los 14 pacientes (11%) que tuvieron carga viral indetectable a la semana 48, 11 (79%) siguieron indetectables a la semana 96. Por lo que respecta a la respuesta inmunológica, a la semana 96 el aumento medio en el recuento de CD4 desde el inicio fue de 133 células/mm³ en el grupo que tomó DRV/r y de 15 células/mm³ en el grupo que tomó otros IP, diferencia que fue estadísticamente significativa.

Resultados similares se han podido observar cuando se ha comparado DRV/r cara a cara con uno de los IP más utilizados: LPV/r (Kaletra^®). Éste es el contexto del estudio TITAN (8). En él, personas cuyos regímenes anteriores habían fracasado (primera o segunda línea de tratamiento) y que nunca antes habían tomado DRV y LPV (y sin resistencia previa a este IP) fueron distribuidos aleatoriamente a recibir o 600/100mg de DRV dos veces al día o 400/100mg de LPV/r, ambos tomados junto con una terapia de base optimizada (TBO). La formulación inicial de LPV/r utilizada fue en cápsulas, pero a los participantes se les permitió cambiar a la formulación en comprimidos en cuanto estuvo disponible. El ensayo fue diseñado para mostrar la no inferioridad del régimen basado en DRV/r frente al régimen basado en LPV/r en esta población de pacientes con experiencia en tratamientos.

Un total de 595 personas se distribuyeron aleatoriamente a ambos brazos de tratamiento. Los datos de este estudio, que tiene una duración total de 96 semanas, muestran que un 77% de las personas que tomaron DRV/r consiguió reducir su carga viral por debajo de las 400 copias/mL a la semana 48 en comparación con un 67% de aquellas que tomaron LPV/r, una diferencia que fue estadísticamente significativa. Del mismo modo, en un 71% de las personas que tomaron DRV/r se observó también a la semana 48 un descenso de la carga viral por debajo de las 50 copias/mL en comparación con un 60% de los que tomaban LPV/r.

Los datos de seguridad tanto de los POWER 1 y 2 como de TITAN muestran que DRV hasta ahora no se ha asociado a ningún problema grave y que los efectos adversos más comunes, clasificados en su mayoría de grado 1 y 2, fueron diarrea, náusea, nasofaringitis y dolor de cabeza.

Todos estos datos confirman que DRV/r podría ser una opción muy beneficiosa para personas con VIH con una amplia experiencia en el uso de los medicamentos antirretrovirales.

Otro fármaco en investigación, del mismo laboratorio que está desarrollando darunavir, es etravirina (ETR, TMC-125) de la familia de los no análogos de nucleósido (ITINN). DUET 1 y DUET 2 son dos ensayos de Fase III paralelos, de distribución aleatoria, controlados con placebo y doble ciego (ni el profesional médico ni el paciente sabe quién está tomando qué), que se han diseñado para evaluar la combinación de ETR junto con una terapia de base optimizada en la que se incluye darunavir/ritonavir (DRV/r) en personas con experiencia en el uso de múltiples familias de fármacos (9, 10). Para que l@s candidatos al ensayo pudieran ser elegibles debían tener una carga viral de más de 5.000 copias/mL, 1 o más mutaciones de resistencia a los ITINN, 3 o más mutaciones a los IP y haber estado tomando una terapia antirretroviral estable durante un período de 8 semana. A l@s participantes se les distribuyó de forma aleatoria para recibir ETR o placebo ambos tomados junto con un régimen de base formado por DRV/r, 2 o menos ITIN, y enfuvirtida (T20, Fuzeon^®) opcional.

Uno de los últimos análisis de datos combinados de los dos estudios a 24 semanas incluyó a 599 personas que tomaron ETR y a 604 que recibieron placebo (11). Se trató de una población multitratada, de la cual aproximadamente dos terceras partes tenían dos o más mutaciones de resistencia a los ITINN y 4 o más mutaciones a los IP. A la semana 24, un 59% del grupo de ETR y un 41% del grupo placebo consiguieron la indetectabilidad viral (<50 copias/mL). Por otro lado, en las personas tratadas con ETR también se observó un incremento mayor en el recuento medio de células CD4 que en aquellas que tomaron placebo (86 células/mm³ frente a 67 células/mm³). Tanto en un caso como en otro la diferencia fue estadísticamente significativa.

El efecto secundario más común que se dio entre los participantes del DUET fue exantema cutáneo, con un 17% en el grupo de ETR y un 9% en placebo, siendo la diferencia estadísticamente significativa. La aparición de exantema en el brazo de ETR se produjo generalmente en las dos primeras semanas de tratamiento y fue normalmente moderado: sólo un 2,2% de los participantes tuvo que interrumpir ETR como consecuencia de este efecto secundario.

Por lo que respecta a las resistencias, se han asociado trece mutaciones basales con un descenso en la respuesta a ETR. Los estudios DUET muestran que la respuesta a ETR fue mayor en aquellas personas que tenían menos de tres de estas mutaciones de resistencia asociadas a ETR antes de tomar el fármaco.

Todos estos datos en su conjunto hacen pensar que ETR puede desempeñar un papel en el tratamiento de las personas con VIH multitratadas, incluso en aquellas con resistencia a los ITINN, siendo la población diana probablemente pacientes con experiencia en múltiples familias de antirretrovirales que necesitan reunir dos o más agentes nuevos para construir un régimen completamente activo.
 
En este mismo escenario, otro medicamento que también puede ser una opción viable es el inhibidor del correceptor CCR5 maraviroc, del que se disponen ya datos de seguridad y eficacia a 48 semanas. Los estudios MOTIVATE 1 y 2 son dos estudios paralelos, de reparto aleatorio, doble ciego y controlados con placebo que evalúan la seguridad y eficacia de MVC más una terapia de base optimizada en personas multitratadas (12, 13). Para participar en el ensayo, los candidatos debían tener un virus con tropismo CCR5 (véase recuadro 1), una carga viral superior a 5.000 copias/mL, podían estar tomando una terapia antirretroviral estable o no tomar tratamiento durante un período de 4 semanas o más antes de entrar en el estudio, y por último, tener resistencia a y/o 6 meses de experiencia con 1 o más ITIN, ITINN, o 2 o más IP. Los participantes se distribuyeron de forma aleatoria en tres grupos, uno que recibiría 150mg de MVC una vez al día, otro, 150mg de MVC dos veces al día y el tercero, placebo, todos ellos junto a una terapia de base optimizada.

Los resultados a la semana 48 muestran que las tasas de respuesta fueron superiores en las personas que tomaron MVC. Un 46,8% y un 41,8% de las personas que recibieron la dosis de dos veces al día y una vez al día, respectivamente, consiguieron reducir la carga viral hasta niveles indetectables en comparación con un 16,1% en el grupo que tomó placebo. Además, las respuestas inmunitarias (aumentos de CD4) fueron significativamente mejores entre las personas que tomaron MVC. Entre los hallazgos destaca que el uso por primera vez  de enfuvirtida (T20) aumentó notablemente las respuestas al tratamiento (un 71% de est@s participantes consiguieron la indetectabilidad viral en los brazos de MVC), lo que pone de manifiesto la importancia de utilizar al menos otro fármaco completamente activo junto con los nuevos tratamientos para el VIH. Entre las semanas 24 y 28, no se observaron nuevos motivos de preocupación respecto a la seguridad (problemas hepáticos o desarrollo de tumores).

Sin embargo, sí existe una preocupación con el uso de los inhibidores del correceptor CCR5 y es la emergencia de virus con tropismo dual/mixto (D/M) o virus con tropismo CXCR4 únicamente, mientras se toma el medicamento. Tales virus se han asociado con una progresión más rápida de la enfermedad por VIH. Como se ha dicho más arriba, los candidatos a tomar MVC (o cualquier otro fármaco de la misma familia) necesitan primero realizar una prueba que determine el tropismo viral. De tener un virus con tropismo CCR5, los candidatos podrían tomar MVC. La emergencia de virus con tropismo D/M o CXCR4 podría producirse o bien como consecuencia de la selección involuntaria de personas con variantes virales preexistentes con tropismo CXCR4 y que no han sido detectadas en el cribado inicial o bien por un cambio en el tropismo viral mientras se toma el medicamento. Un análisis de las muestras de las personas tratadas con MVC en los estudios MOTIVATE sugiere claramente que la presencia preexistente de variantes virales con tropismo CXCR4 es el mecanismo más probable (14).

Aproximadamente 1.000 personas con virus con tropismo CCR5 en el momento del cribado entraron en los estudios MOTIVATE. De un 8% de estas personas, se sabía que tenían virus con tropismo D/M o CXCR4 antes de recibir MVC; tales pacientes tenían sin duda entre su población viral niveles de variantes con tropismo CXCR4 cercanos al nivel de detección de la actual prueba de tropismo, o dicho de otro modo, la prueba actual podía detectar estas variantes virales. En total, 242 personas en los estudios MOTIVATE desarrollaron fracaso virológico y las que tomaban MVC tenían más probabilidades de tener virus con tropismo D/M o CXCR4 en el momento del fracaso que virus con tropismo CXCR5. Una observación importante fue que el fracaso virológico en las personas con virus D/M o CXCR4 se producía más pronto que en las personas que mantenían virus CCR5. Los investigadores sugieren que esta observación podría indicar que existen diferentes mecanismos para que MVC fracase: fracaso precoz, como consecuencia de la selección de variantes virales CXCR4 preexistentes y fracaso tardío (con el mantenimiento documentado de virus CCR5), como consecuencia probablemente del desarrollo de resistencia a MVC. Desde un punto de vista clínico, quizá el aspecto más importante de este análisis fue que la emergencia de virus con tropismo D/X o CXCR4 durante el tratamiento no se asoció con una pérdida de células CD4 o un incremento en la incidencia de eventos clínicos asociados a SIDA. Además, la retirada de MVC condujo al restablecimiento del virus con tropismo CCR5 como población viral predominante en un plazo de aproximadamente 16 semanas.

La investigación de otro inhibidor del correceptor CCR5, vicriviroc (VCV), está aportando datos similares sobre el tropismo viral. Un 10% de las personas con virus con tropismo CCR5 en la fase de cribado para el estudio ACTG 5211 (siglas en inglés de Grupo de Ensayos Clínicos sobre el SIDA) (15) presentó virus con tropismo D/M en el momento de entrar al estudio. De forma similar, el tratamiento con VCV en estas personas no se asoció con una reducción del recuento de células CD4. En realidad, los recuentos de células CD4 también permanecieron estables en las personas tratadas con VCV que experimentaron un cambio confirmado en el uso del correceptor. Aunque las respuestas virológicas e inmunológicas fueron menores en las personas con virus con tropismo D/M que en aquellas cuyo virus tenía el tropismo CCR5 en la entrada en el estudio, fueron invariablemente mejores para las personas que recibían vicriviroc que para las que recibían placebo, con independencia del tropismo viral. 

El inhibidor de la integrasa raltegravir, del que se espera su aprobación definitiva en Europa y EE UU en los próximos meses, es también un medicamento muy prometedor para personas con VIH con opciones limitadas de tratamiento. Los datos en los que se basarán las autoridades reguladoras de ambos lados del Atlántico para dar su aprobación proceden de los resultados de dos estudios paralelos de Fase III: BENCHMRK-1 y -2 (16, 17). En estos dos estudios –aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo– participaron 699 personas con VIH con amplia experiencia en tratamientos y con resistencia documentada a al menos un fármaco de cada una de las tres familias de antirretrovirales (ITIN, ITINN e IP). Los resultados de eficacia de los 436 participantes que completaron (o abandonaron antes) las 24 semanas de tratamiento muestran que el uso de 400mg de RAL dos veces al día junto con una terapia optimizada de base consiguió reducir la carga viral por debajo de las 400 copias/mL en un 75,5% en comparación con un 39,3% de aquellos que tomaron placebo y TBO. Cuando se analizó la tasa de pacientes que tras 24 semanas había alcanzado la indetectabilidad viral (<50 copias/mL), los resultados fueron similares a los anteriores: un 62,6% de los que tomaron RAL y TBO frente a un 33,3% de los que recibieron placebo y TBO. Por lo que respecta al aumento de la cantidad de CD4 desde el inicio del tratamiento, se pudo observar que tras 24 semanas los que tomaron RAL y TBO experimentaron un incremento de 89 células/mm³ en comparación con 35 células/mm³ en los que tomaron placebo y TBO.

Los efectos secundarios más comunes relacionados con RAL son de carácter moderado a grave y se dieron en un 2% o más de los participantes en los estudios BENCHMRK. Entre ellos se incluyen diarrea, nauseas y cefalea, que también se produjeron en tasas similares entre las personas que tomaron placebo.

Un estudio precoz de Fase II de RAL, el Protocolo 005, incluyó a 178 personas con VIH y una amplia experiencia en el uso de las tres familias de antirretrovirales, con cargas virales superiores a 5.000 copias/mL y recuentos de CD4 superiores a los 50 células/mm³ (18). Los participantes se distribuyeron aleatoriamente para recibir o una de tres dosis posibles de RAL dos veces al día (200, 400 y 600mg) o placebo, junto con TBO. A la semana 24, entre un 56% y un 67% de las personas que tomaron cualquiera de las dosis de RAL tuvieron carga viral indetectable en comparación con un 13% de los que recibieron placebo. En este momento del análisis, se seleccionó la dosis de 400mg de RAL dos veces al día para utilizar en las fases posteriores de su desarrollo y se permitió que las personas que tomaron las otras dos dosis de RAL pudieran recibir a partir de este momento la de 400mg. A la semana 48, entre un 64% y 71% de los participantes en el estudio tuvieron menos de 400 copias/mL y entre un 46% y un 67% consiguieron la indetectabilidad viral.

Desde el inicio del estudio hasta la semana 24 (fase en la que fue doble ciego), en un 29% de las personas tratadas con RAL se había producido un fracaso del tratamiento, que se observó principalmente (68%) en aquellas personas que no tenían en su combinación antirretroviral ninguno otro fármaco activo a excepción de RAL. A las 38 personas en fracaso se les realizó una prueba de resistencia genotípica a los inhibidores de la integrasa y 35 de los 38 tenían mutaciones que confieren resistencia a raltegravir, principalmente la N155 o la Q148. Motivo por el cual se tiende a pensar que RAL pudiera tener una baja barrera genética y que no parece ser exclusiva de este fármaco, sino que podría ser una característica de toda la clase de los inhibidores de la integrasa, y además ser cruzada entre los diferentes compuestos (eso ocurre cuando la resistencia a un inhibidor de la integrasa conlleva resistencia, total o parcial, a otro).

En cualquier caso, el Protocolo 005 ha podido mostrar el potente efecto de RAL en personas con VIH multitratadas, sobre todo cuando se combina con al menos otro agente activo. Un mensaje similar respecto a la importancia de utilizar inhibidores de la integrasa con el apoyo de al menos otro medicamento activo se infiere de un análisis de un estudio de Fase II que evalúa otro compuesto en investigación de la misma familia de antirretrovirales, elvitegravir (GS-9137) (. El estudio comparó tres dosis de una vez al día de elvitegravir/ritonavir con un IP potenciado con ritonavir como comparador, cada uno de ellos combinados con TBO en 278 personas pretratadas. El análisis muestra que los participantes que recibieron la dosis más alta de elvitegravir y también usaron por primera vez enfuvirtida (T-20) experimentaron una reducción media de la carga viral de -2,9 log₁₀ copias/mL a la semana 24 en comparación con un -1,8 log₁₀ copias/mL en las personas que tomaron un IP comparador. La indetectabilidad viral fue alcanzada por un 74% de las personas que recibieron la dosis más alta de elvitegravir en comparación con un 25% de los que tomaron un IP comparador. La diferencia fue estadísticamente significativa.


Referencias:

1. European Aids Clinical Society (EACS). Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV Infected Adults in Europe, 2007. Pueden consultarse en www.eacs.eu.
2. Clumeck, N. et alii, “ARTEMIS – Efficacy and Safety of Lopinavir (BID vs QD) and Darunavir (QD) in Antiretroviral-naïve Patients”, 11th EACS, October 24-27, 2007, Madrid, LBPS7/5.
3. Saag, M. et alii, “A multicenter, randomized, double-blind, comparative trial of a novel CCR5 antagonist, maraviroc versus efavirenz, both in combination with Combivir (zidovudine [ZDV]/lamivudine [3TC]), for the treatment of antiretroviral naive subjects infected with R5 HIV-1: week 48 results of the MERIT study”, 4th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, 22-25 July 2007, Sydney, WESS104.
4. Markowitz, M. et alii, “Rapid onset and durable antiretroviral effect of raltegravir (MK-0518), a novel HIV-1 integrase inhibitor, as part of combination ART in treatment HIV-1 infected patients: 48-week data”, 4th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, 22-25 July 2007, Sydney, TUAB104.
5. Yeni, P. et alii, “TMC278, a next-generation NNRTI, demonstrates potent and sustained efficacy in ARV-naive patients: week 48 primary analysis of study TMC278-C204”, 11th EACS, October 24-27, 2007, Madrid, Abstract P7.2/08.
6. European Aids Clinical Society (EACS). Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV Infected Adults in Europe, 2007. Pueden consultarse en www.eacs.eu.
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IAS: 4ª Conferencia de la Sociedad Internacional del SIDA (IAS) sobre Patogénesis, Tratamiento y Prevención del VIH, Sydney (Australia), 22-25 de julio de 2007 (www.ias2007.org).
ICAAC: 47ª Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia (ICAAC), Chicago (EE UU), 17-20 de septiembre (www.icaac.org).
EACS: 11ª Conferencia Europea del SIDA de la Sociedad Clínica Europea del SIDA (EACS), Madrid (España), 24-27 de octubre (www.eacs-conference2007.com).